Podpiska
Banner_conf
Ph17_240x60_promo_promoboz
Promoboz_cphem_-_pharmapack-2018-visitor-banner-eng-240x60
+380 44 390-32-80
+380 44 390-44-17
office@promoboz.com
Promoboz_______
Glatt-banner_ppe_480x60_2017-05_170508
Banner_moscow_1
Technology

Асептические системы «выдув – наполнение – запайка» для жидких лекарственных форм

«Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (45) 2014

Непрерывная модернизация асептических систем «выдув – наполнение – запайка» (BFS), продиктованная требованиями производителей и регуляторным полем, позволила значительно улучшить качество готовой продукции и стабильность жидких лекарственных средств (ЛС) при хранении, благодаря чему повысилась безопасность применения для пациентов.

View details...

Командная работа роботов

Аппарат для сборки, осуществляющий также инспекцию и лазерную сварку

«Фармацевтическая отрасль», февраль № 2 (43) 2014

Процесс получения лекарственной формы, выходящий за пределы известного на сегодняшний день, в ходе которого несколько компонентов соединяют друг с другом и скрепляют при помощи сварки. Контейнер с лекарственным препаратом, напоминающий карпулу, в сочетании с другими многочисленными компонентами представляет собой готовый к использованию продукт.

В автоматизированной линии сходятся два потока продукта. С одной стороны – карпулы, уже наполненные лекарственным препаратом, с другой – составляющие многокомпонентной системы упаковки с аппликатором. Карпулы проходят несколько этапов инспекции в машине и встречаются с компонентами упаковки только на круглом делительном столе. На этом этапе карпулы и упаковка соединяются, образуя конечный продукт.

Функциональные узлы автоматической линии:

  • Ручной растариватель DBM
  • Блок удаления пленки тайвек и прокладок, робот TRR
  • Буферная система
  • Инспекционная машина
  • Агрегат сборки и сварки FSM

Подробное описание процесса

Из машины розлива INOVA VKVM 3051 карпулы попадают в зону загрузки и движутся при помощи патерностера и двух зубчатых барабанов к подъемному столу для флаконов. Такая схема позволяет преодолеть существующие для установленной линии пространственные ограничения. Захватное устройство робота выгружает стеклянные контейнеры из подъемника. Возможны два варианта дальнейшего протекания процесса:

  1. Прямой перенос контейнеров в инспекционную машину.
  2. В случае необходимости – предварительный перенос контейнеров в буферную зону, где робот № 1 укладывает карпулы в лотки. Заполненные лотки автоматически помещаются на конвейер, пустые остаются в буферной системе. Заполненные лотки позднее перемещаются из ковшей элеватора в инспекционную машину, после чего робот может продолжить технологическую обработку.

Инспекция осуществляется в несколько стадий. Для того, чтобы отслеживать продукт и его контейнер, три захватных устройства робота находятся в тесном взаимодействии. Сначала робот № 1 помещает карпулы в бинарный инспекционный модуль. Расположенный с обратной стороны робот № 2 принимает карпулу, проводит ее через два последующих технологических узла и передает в захватное устройство робота № 3, который транспортирует карпулу и располагает ее под углом 45 ° для дальнейшей визуальной инспекции. Таким образом карпула поступает к зубчатому барабану, в котором она выходит из зоны просмотра. Задача робота № 4 – запустить последующий технологический маршрут. Он осуществляет прямую передачу в транспортное устройство для перемещения, либо в аппарат сборки и сварки, либо в отдельный блок отбраковки, который состоит из устройства для удаления брака и линии контроля качества. Число образцов для контроля качества определяет оператор. Кроме того, оператор может вручную нажатием кнопки принудительно поместить очередной продукт на конвейер в качестве образца, подлежащего отправке в лоток контроля качества. Лотки могут быть удалены посредством толкателей. Инспекция картриджей осуществляется при помощи оборудования, поставляемого совместно с другой компанией.

Маршрут компонентов

Растариватель находится в другом конце автоматической линии. Одновременно с технологическим процессом обработки карпул в аппарате происходит подготовка составных частей устройств для осуществления процесса сборки. Они предварительно стерилизованы и уложены в контейнер, упакованный в фольгу. Загружаемые вручную контейнеры освобождаются от фольги полуавтоматическим устройством обрезки, после чего проходят через первый воздушный шлюз и попадают в зону, защищенную ламинарным потоком. В этой зоне робот TRR полностью автоматически снимает полотно тайвека с контейнера и помещает его в отсек для отходов. Перед тем как контейнер проходит следующий воздушный шлюз и попадает в зону сборки и сварки аппарата FSM, его поворачивают на 90°.

В каждом контейнере находятся компоненты для сборки 9 единиц продукции, которые транспортируют к круглому делительному столу. Как только они попадают на стол, при помощи захватного механизма с контейнера снимается пластиковая крышка и перемещается в отсек для отходов, который автоматически открывается и закрывается. В этом положении контейнер останавливают. На круглом делительном столе в общей сложности производится 6 операций.

  1. Размещение транспортера и держателя карпулы на круглом делительном столе.
  2. Установка карпулы в транспортер.
  3. Нажатие на карпулу для установки в конечное положение и ее измерение.
  4. Установка держателя карпулы.
  5. Сварка транспортера и держателя карпулы.
  6. Удаление брака.

Круговой транспортер

На циклически вращающемся круглом делительном столе захватное устройство робота № 5 берет одновременно два элемента многокомпонентной системы упаковки с аппликатором из контейнера – так называемые транспортер и держатель картриджа – и помещает их в транспортировочную ячейку (держатель заготовки) системы захватных устройств круглого делительного стола. После поступления на вторую станцию два «потока продукта» автоматической линии – проверенные карпулы и система упаковки с аппликатором – соединяются друг с другом. На данном этапе захватное устройство робота № 6 устанавливает карпулы в транспортер сверху. На станции 3 карпулы нажатием с применением определенной силы приводят в необходимое положение.

На станции 4 держатель карпулы при помощи поворотного механизма помещают на транспортер с карпулой. На следующей стадии держатель карпулы соединяют лазерной сваркой с транспортером. При этом для проведения операции сварки держатель карпулы прижимают фиксатором, а транспортер приводится во вращение посредством держателя заготовок. Изделия, которые не соответствуют требованиям спецификации, отбраковываются на шестой стадии и удаляются при помощи спускного желоба.

Прошедшие контроль изделия далее поднимают уже другим захватным устройством (№ 7) и помещают обратно в контейнер, в котором изначально транспортировались компоненты. Захватное устройство продолжает брать компоненты из контейнера, в то время как готовые изделия помещают в тот же контейнер, но в другую его часть. Таким образом, линия может функционировать без использования дополнительного временного хранилища. Как только контейнер заполняется 9 готовыми изделиями, его удаляют из чистого помещения через двойной воздушный шлюз посредством разгрузочного транспортера. При помощи воздушного шлюза в защищенной зоне можно постоянно поддерживать слегка избыточное давление.

Многократный контроль

Технологические процессы в системе, в частности, соблюдение требуемых позиций движения машины и фактическое наличие продуктов и компонентов проверяют и контролируют при помощи большого количества датчиков. Шов лазерной сварки контролируют пирометром. При помощи программного обеспечения пирометра оценивают измеренную температуру и в течение определенного промежутка времени строят экспериментальную кривую. Для определенных и для термочувствительных продуктов контроль температуры является критически необходимым; если величины температур во время сварки выходят за пределы соответствующих верхних или нижних границ, продукт отбраковывают. Отдельный момент – световой барьер безопасности кассеты контроля качества. Как только она выезжает, луч света прерывается и кассета становится недоступной роботу для операции установки карпул на места. После этого карпулы укладывают в систему координат следующей кассеты. Для подтверждения соответствия стандартам ISO класс 5 в технологических зонах также контролируют величину запыленности.

   
 

Контактная информация:

OPTIMA pharma GmbH
Otto-Hahn-Str. 1
74523 Schwabisch Hall
Germany
Tel.: +49 791 9495-0,
fax: +49 791 9495-2610.

info@optima-pharma.com
www.optima-pharma.com

ООО «Михаил Курако» –
представитель OPTIMA pharma GmbH
в СНГ
Россия, 107061, г. Москва,
ул. Краснобогатырская, 89, стр. 1,
офис 401.
Тел.: +7 (495) 225-74-34,
тел./факс: +7 (495) 225-74-33.

kurako@kurako.ru
www.kurako.com

Украина, 01001, г. Киев,
ул. Лютеранская, 3, офис 11.
Тел.: +380 (44) 279-30-95 (31-04),
факс: +380 (44) 270-56-17.

kurako@kurako.com

Процесс лазерной сварки организован таким образом, что образующееся в ходе его протекания число загрязняющих частиц сводится к минимуму. Транспортное устройство также не образует частиц благодаря тому, что контейнеры с компонентами поднимают в положение ожидания в стороне от постоянно движущихся транспортеров через короткие промежутки времени. Такая организация процесса устраняет все проблемы, связанные с загрязнением частицами, образующимися в результате трения.

Автоматическая линия предназначена для работы с карпулами размером 5, 10 и 15 мл. Необходимые механические настройки производят практически без применения инструментов. Переналадка оборудования на обработку карпул другого размера происходит в основном при помощи ПЛК. Линия может производить 600 единиц продукции в 1 ч.

В высшей степени компактная установка была имплементирована в течение 13 мес.

View details...

Мультипартикулярные таблетки

«Фармацевтическая отрасль», февраль № 2 (43) 2014

Валентин Могилюк
Valentyn.Mohylyuk@gmail.com

Все пероральные таблетки с модифицированным высвобождением можно разделить на две большие группы: одиночные (single unit) или монопартикулярные и мультипартикулярные системы доставки (MUPS – Multiple-Unit Pellet/Particle System), о которых и пойдет речь в этой статье. К последним относятся таблетки с АФИ-содержащими частицами (≈ 100–1000 мкм) с модифицированным высвобождением: быстрым, замедленным или отсроченным во времени.

Рис. 1. Мультипартикулярные системы

Мультипартикулярные системы (рис. 1) имеют ряд фармакокинетических, фармакодинамических, потребительских и технологических преимуществ в сравнении с одиночными таблетками с модифицированным высвобождением или твердыми желатиновыми капсулами, наполненными пеллетами. По скорости отделения АФИ-содержащих частиц от таблетки мультипартикулярные системы можно разделить на быстро дезинтегрируемые при предварительной подготовке или в ротовой полости, быстро дезинтегрируемые в желудке и медленно дезинтегрируемые. В отличие от одиночных таблеток, в быстро дезинтегрируемых мультипартикулярных системах высвобождение АФИ зависит от каждой микрочастицы по отдельности, а в медленно дезинтегрируемых – дополнительно от скорости эрозии таблетки.

В сравнении с одиночными таблетками с замедленным высвобождением быстрый транзит микрочастиц из желудка в тонкий кишечник благодаря малому размеру частиц в ряде случаев позволяет снизить вероятность возникновения местного раздражения и развития побочных эффектов, а также повысить биодоступность АФИ. В случае с гастрорезистентными таблетками мультипартикулярные системы снижают риск преждевременного высвобождения всей дозы, а более быстрый транзит обеспечивает более быстрое высвобождение АФИ и соответственно ускоряет достижение пиковой концентрации (Cmax) и наступление фармакологического эффекта.

В сравнении с твердыми желатиновыми капсулами с АФИ-содержащими частицами, мультипартикулярные системы благодаря меньшему объему/размеру проще проглатываются и значительно реже прилипают к стенке пищевода. А для устранения проблемы глотания таблетки мультипартикулярная система может быть представлена в форме диспергируемой или орально дезинтегрируемой таблетки, что является очень важным в педиатрической и гериатрической практике. В отличие от капсул, таблетка может иметь риску для деления дозы. Кроме того, известно, что на протяжении срока годности препарата, как правило, увеличивается время дезинтеграции твердых желатиновых капсул, а в ряде случаев возможны физико-химические взаимодействия, что влияет на кинетику высвобождения АФИ и, как следствие, может оказать влияние на фармакодинамику препарата.

Несмотря на то, что разработка мультипартикулярных систем является более сложной в сравнении с пеллет-содержащими капсулами, процесс производства без использования капсул и на существующих высокоскоростных прессах является более экономичным.

Для производства микрочастиц используют следующие технологические подходы:

  • Компактирование массы (рис. 2 A) с последующей сепарацией необходимой фракции, влажная грануляция (рис. 2 B), как правило, в грануляторах с высоким усилием сдвига или экструзия-сферонизация (рис. 2 C) массы, включающей АФИ и функциональные вспомогательные вещества.
  • Нанесение функциональных оболочек на кристаллы АФИ или суспензии АФИ на сферы плацебо (рис. 2 D) в коатерах, например, в условиях псевдоожиженного слоя с последующим нанесением функциональных оболочек.

Рис. 2. Технологические подходы к производству микрочастиц
Редакция благодарит компанию Glatt за предоставленные иллюстрации

Впоследствии для получения мультипартикулярной системы микрочастицы смешивают со вспомогательными веществами и спрессовывают в таблетку.

К дополнительным сложностям, которые возникают при разработке мультипартикулярных систем, следует отнести: сегрегацию в процессе смешивания и таблетирования; разрушение микрочастиц во время дозирования в матрицу таблеточного пресса; изменение размера, формы и плотности микрочастиц после прессования. Принято считать, что во время прессования тривиальных гранул образование твердой дисперсной системы происходит за счет последовательной деформации, уплотнения, фрагментации и трения/сцепления частиц, а определение вклада каждой составляющей представляется сложным ввиду неправильной формы и размера частиц. В случае же мультипартикулярной системы деформация и уплотнение преобладают над фрагментацией и трением.

Во избежание механической деструкции микрочастиц в момент наполнения матрицы таблеточного пресса используют соответствующие приспособления. Микрочастицы и/или их функциональные покрытия не должны утратить свои функциональные свойства после прессования, поэтому в рецептуру вводят соответствующий наполнитель и/или в состав покрытий добавляют достаточное количество пластификатора. На полученные таблетки или капсулы дополнительно могут быть нанесены декоративные либо функциональные оболочки (например, защищающие от влаги или с рН-зависимым растворением).

Возможность разработки частиц и таблеток с различной структурой, а также доступная палитра разнообразных функциональных вспомогательных веществ открывают новые возможности для проектирования, разработки и внедрения в медицинскую практику лекарственных форм, качественно отличающихся от традиционно используемых. Следует учесть, что высокий уровень конкуренции на фармацевтическом рынке также способствует появлению новых мультипартикулярных систем. Востребованность мультипартикулярных систем, успехи в материаловедении и разнообразие фармацевтического оборудования обусловливают развитие этого направления, а также способствуют созданию компаний, специализирующихся на их разработке. Рассмотрим несколько коммерческих технологических платформ контрактных исследовательских организаций.

Рис. 3. Технологическая платформа Fastmelt® ODT, приемы для:
A, B) модификации высвобождения АФИ; C) маскировки вкуса

Технологическая платформа Fastmelt® ODT. Правообладатель – компания Athena Pharmaceutiques SAS (Сен-Клу, Франция). По мнению представителей компании, приблизительно у 40 % людей возникают проблемы с проглатыванием таблеток и капсул. Учитывая это, компания предлагает свою технологическую платформу для производства орально дезинтегрируемых таблеток (ОДТ или ODT), которые можно принимать без запивания водой. Данное техническое решение является оптимальным для педиатрической и гериатрической популяции; пациентов с дисфагией, боязнью глотания; лиц с психическими нарушениями и больных с тошнотой, вызванной проведением химиотерапии или другими причинами. На рис. 3 представлены технологические подходы, использованные для разработки коммерциализированных продуктов (таблица) согласно этой платформе.

Рис. 4. Технологическая платформа AdvaTab® ODT

Технологическая платформа AdvaTab® ODT. Правообладатель – компания Aptalis, которая была образована в 2011 г. в результате поглощения Eurand Ph. компанией Axcan Pharma (Монреаль). В соответствии с концепцией данной технологической платформы покрытые функциональными полимерными оболочками частицы АФИ равномерно распределены в быстро дезинтегрируемой матрице таблетки, которая обладает приятными органолептическими свойствами. Освободившиеся после дезинтеграции частицы, благодаря использованию функциональных полимерных оболочек, могут обеспечивать немедленное, пролонгированное или импульсное высвобождение АФИ (рис. 4). Помимо этого, таблетки AdvaTab спрессовывают с использованием собственной запатентованной системы внешней лубрикации, что обусловливает наличие лубриканта преимущественно на поверхности таблетки, а не внутри, обеспечивая тем самым их высокую прочность и быструю дезинтеграцию. К слову, доступное техническое решение для впрыска аэрозоля лубриканта в матрицу таблеточного пресса перед ее наполнением предлагает и компания-производитель таблеточных прессов Fette.

 
Taблица. Коммерциализированные продукты с использованием платформы Fastmelt® ODT
АФИ/ ОДТ Торговое название Компания
Prochlorperazine maleat, 5 mg Acuvert Abbott
Voglibose, 0.2 & 0.3 mg Vigocil AZ
Tramadol + Paracetamol Palitex Novartis
Tramadol + Paracetamol Nadol Athena
Tramadol, 50 mg Trambax Ranbaxy
Tramadol HCl, 50 mg Dispan Athena
Domperidone, 10 mg Emiges Ranbaxy
Domperidone, 10 mg Prokine Athena
Levocetirizine 2HCl, 5 mg Eizinex Grandix
Ondansetron Setronem Grandix
Prochlorperazine maleat, 5 mg Acuvert Abbott
Voglibose, 0.2 & 0.3 mg Vigocil AZ
Tramadol + Paracetamol Palitex Novartis
Tramadol + Paracetamol Nadol Athena
Tramadol, 50 mg Trambax Ranbaxy
Tramadol HCl, 50 mg Dispan Athena
Domperidone, 10 mg Emiges Ranbaxy
Domperidone, 10 mg Prokine Athena
Levocetirizine 2HCl, 5 mg Eizinex Grandix
Ondansetron Setronem Grandix

 

Рис. 5. Таблетки омепразола магния с отсроченным высвобождением

Рис. 6. A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO-DUR (Schering)

Большую популярность получили мультипартикулярные системы ингибиторов протонного насоса. Препарат PRILOSEC OTC и LOSEC MUPS, омепразол магния производства компании AstraZeneca представлен на фармрынках США и Объединенного Королевства в форме таблеток с гастрорезистентными пеллетами (рис. 5). К данному продукту проявил интерес и Bayer Vital (Bayer Consumer Care), который в июле 2009 г. получил лицензию от компании AstraZeneca на маркетинг этого препарата под названием ANTRA по OTC-показаниям. Примечательно, что группа компаний AstraZeneca закрепила за собой право на торговую марку MUPS® (Multiple Unit Pellet Systems), поэтому на фармрынке можно встретить и другие препараты этой компании, произведенные с использованием подобной технологии (например, NEXIUM MUPS – ингибитор протонной помпы эзомепразол магния в форме желудочно-резистентных таблеток) (рис. 6 A). Компания Takeda вывела на рынок ингибитор протонной помпы лансопразол в форме орально дезинтегрируемых таблеток с гастро-резистентными пеллетами (рис. 6 B), представленными под названием PREVACID SoluTab на рынке США и TAKEPRON OD – в Японии и Китае.К уже ставшим классическими примерам MUPS можно отнести таблетки с замедленным высвобождением: TOPROL XL (BELOC ZOC) – гипотензивное средство метопролола сукцинат производства компании AstraZeneca, THEO-DUR – противоастматическое средство на основе теофиллина – компании Schering (рис. 6 C). Эти таблетки содержат пеллеты с замедленным высвобождением.

Маркетинговые преимущества MUPS базируются на возможности улучшить такие потребительские качества препаратов, как удобство проглатывания; улучшение и маскировка вкуса; возможности модифицировать высвобождение АФИ в нужном отделе пищеварительного тракта и обеспечить меньшую фармакодинамическую вариабельность за счет более быстрого и предсказуемого транзита из желудка в кишечник. При этом разработка высокотехнологичных препаратов позволяет дистанцироваться от конкурентов сложностью производства и патентами, воспользоваться для управления жизненным циклом продукта или расширения продуктовой линейки.

В завершение этого обзора хотелось бы пожелать отечественным производителям твердых лекарственных форм идти в ногу со временем и быть успешными в условиях высококонкурентного фармацевтического рынка.

View details...
Pharmaceutical_industry_review_310x220_eng
Pharmaceutical_industry_review_310x220