Объективный информационный канал
для профессионалов отрасли

«Фармацевтическая отрасль», 2019, №5 (76) октябрь

Трудности и решения в работе с активными фармацевтическими ингредиентами, чувствительными к влаге

Лилия Харисовна Каримова, к. х. н., Директор по развитию бизнеса
«Эр Ликид» ООО (бизнес­направление фармацевтика и нутрицевтика SEPPIC)

Вступление

Технологи современной фармацевтической отрасли неустанно ищут альтернативные способы более эффективного производства уже существующих лекарственных средств (ЛС), а также разрабатывают новые химические вещества – ингредиенты для их выпуска.

Целью усилий технологов является получение качественных лекарственных препаратов с такими улучшенными свойствами, как надлежащая биодоступность, безопасность, низкая токсичность, отсутствие побочных эффектов и контролируемое высвобождение.

Основным требованием, предъявляемым к любой фармацевтической рецептуре, было и остается сохранение стабильности одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в составе готовой
лекарственной формы вплоть до окончания срока годности ЛС. Стабильность препарата в течение всего срока годности является гарантией его эффективности и безопасности для пациентов.

Из множества факторов, которые могут привести к дестабилизации и деградации ЛС, следует отметить термическое воздействие, окисление, ультрафиолетовое излучение, воздействие микроорганизмов и, конечно, влияние влаги [1].

Многие АФИ и вспомогательные вещества по своей природе гигроскопичны или, иными словами, чувствительны к влаге. Одним из основных источников влаги является атмосферная влажность, которая влияет на АФИ как физически, так и химически. Свойства твердых фармацевтических форм на основе влагочувствительных ингредиентов, такие, например, как текучесть, способность к прессованию, растворимость, стабильность, а также сохранение активных свойств АФИ в сложных составах, в значительной степени зависят от воздействия влаги.

Чтобы не допустить деградации лекарственных форм в результате гидролиза [3], при разработке ЛС на основе влагочувствительных ингредиентов технологи-фармацевты уделяют особое внимание именно защите от влаги.

В статье представлены современные эффективные способы защиты влагочувствительных АФИ.

1. Защита изнутри

Слипание или слеживание порошковых смесей – актуальная проблема для фармацевтического производства [3]. Механизм слипания сводится в основном к поглощению влаги гигроскопичным ингредиентом, следствием чего становится агломерация частиц. Образование затвердевшего порошка отрицательно влияет на технологичность и качество продукта и может привести к гидролизу АФИ.

Одним из способов защиты состава ЛС от влаги является использование во время процесса таблетирования эксципиента, поглощающего влагу вместо активного вещества. Введение в состав ЛС такого антислеживающего агента способствует предотвращению разложения самого АФИ.

В качестве антислеживающих эксципиентов используют силикаты магния и алюминия, карбоксиметилцеллюлозу или кальция карбонат [5]. Все эти наполнители имеют пористую структуру и хорошо связывают воду.

Компания SEPPIC (Франция) предлагает использовать в качестве антислеживающего агента частично прежелатинизированный крахмал Sepistab™ ST 200. Кроме способности поглощать влагу, Sepistab™ ST 200 обладает лучшими по сравнению с другими средствами сыпучестью, сжимаемостью и имеет весьма низкий
показатель активности воды.

1.1. Свойства Sepistab™ ST 200

Sepistab™ ST 200 – универсальный эксципиент, сочетающий в себе преимущества как натурального, так и прежелатинизированного крахмала. Продукт является одновременно и хорошим связующим, и дезинтегратором, имеет отличную сыпучесть и сжимаемость, удельная площадь его поверхности составляет 0,5 м2 / г (по сравнению с примерно 0,25 м2/г у других частично прежелатинизированных крахмалов). Помимо вышеперечисленных свойств Sepistab™ ST 200 характеризуется весьма низким значением активности воды, что делает его одним из лучших на сегодня влагопоглощающих эксципиентов.

Как можно видеть из рис. 1, Sepistab™ ST 200 представляет собой гранулы сферической формы, что обеспечивает ему лучшую, чем у других антислеживающих агентов, текучесть (график 1).

Из того же графика видно, что Sepistab™ ST 200 обладает самым низким среди протестированных эксципиентов показателем активности воды. Напомним, что показатель активности воды указывает на содержание так называемой свободной воды в веществе и определяет активную составляющую содержащейся в продукте влаги. Только свободная вода, а не вода, связанная в структуре самого наполнителя, может вызвать гидролиз АФИ.

Самое низкое значение параметра активности воды наряду с пористой структурой и высокой текучестью делает Sepistab™ ST 200 уникальным универсальным наполнителем, наиболее применимым для адсорбции влаги.

1.2. Условия использования Sepistab™ ST 200

Sepistab™ ST 200 можно использовать в концентрациях от 10 до 30 % в составе, поскольку он может заменить несколько наполнителей одновременно. Продукт применим как для наполнения капсул, так и для изготовления таблеток.

В настоящее время Sepistab™ ST 200 используют в процессе производства многих ЛС, продаваемых во всем мире.

2. Влагозащитное пленочное покрытие

Наиболее очевидным решением для физической защиты готового лекарственного препарата является специальная упаковка. Эффективность этого метода, однако, не исключает возможности поглощения влаги влагочувствительным ЛС при многократном вскрытии указанной упаковки в процессе использования.

В этом случае лучшим решением становится защита влагочувствительных ядер с помощью влагозащитного покрытия. Идеальное влагозащитное покрытие должно обеспечивать низкую влагопроницаемость ЛС без
ущерба для его функциональности и растворимости [6].

Чтобы пленочное покрытие могло защитить ядро, оно должно содержать гидрофобный ингредиент, которым может стать либо сам полимер покрытия, либо гидрофобный пластификатор в его составе.

2.1. Характеристика Sepifilm™ LP

Sepifilm™ LP производства компании SEPPIC вот уже более 30 лет используют ведущие фармацевтические компании мира для защиты влагочувствительных АФИ. Sepifilm™ LP представляет собой серию готовых к применению пленочных покрытий, содержащих в качестве гидрофобного ингредиента стеариновую кислоту, которая препятствует проникновению влаги в ядро лекарственной формы.

В зависимости от гигроскопичности состава ядра таблетки используют различные марки Sepifilm™ LP, обеспечивающие степень влагозащиты от стандартной до экстремальной, полностью заменяющей дорогостоящую алюминиевую блистерную упаковку.