Banner_moscow_1
Lab17_prom_240x60_ua_ak
Ph17_240x60_stand
Promoboz
+380 44 390-32-80
+380 44 390-44-17
office@promoboz.com
2017_batumi_240x60
Glatt-banner_ppe_480x60_2017-05_170508
Phte17_240x60_ua_ak
Водоподготовка

Контроль качества воды с помощью лабораторных и промышленных анализато общего органического углерода производства SHIMADZU

«Фармацевтическая отрасль», апрель № 2 (61) 2017

Для фармацевтического производства контроль качества воды по показателю «общий органический углерод» представляет собой одну из наиболее актуальных задач. Помимо контроля качества продукции (особо чистой воды и воды для инъекций) большое внимание уделяется контролю общего загрязнения водных потоков в технологическом процессе, включая контрольные измерения состава воды, используемой при очистке оборудования. Для решения широкого круга задач, связанных с измерением содержания общего органического углерода, успешно используется оборудование японской приборостроительной корпорации SHIMADZU, являющейся основным мировым производителем соответствующих анализаторов.

Читать подробнее...

Производство воды для фармацевтических целей

«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (44) 2014

Допустим, что предприятие, находящееся в России, планирует заменить систему получения, хранения и распределения воды для фармацевтических целей. Готовую продукцию (таблетки и глазные капли) оно поставляет на рынки России, Казахстана, Украины и Беларуси, а в будущем также предполагается выход на рынки некоторых стран ЕС. Какими нормативными документами в такой ситуации следует руководствоваться предприятию, чтобы проектируемая новая система водоподготовки соответствовала требованиям GMP, существующими в каждой из стран? Попробуем разобраться в этом сложном вопросе.

Петр Шотурма,

инженер-технолог

фармацевтической промышленности,

эксперт по вопросам GMP

Определяющим фактором выбора нормативной базы для проектирования и строительства новой системы водоподготовки являются нормы и правила страны, в которой находится производственное предприятие, наравне с нормами и правилами стран, куда поставляются лекарственные препараты. Данный постулат может быть дополнен нормой из Правил GMP ВОЗ: «Компании, стремящиеся продавать продукцию на нескольких рынках, должны установить спецификации качества воды, выбрав наиболее жесткие требования каждой из соответствующих Фармакопей». Для экспорта лекарственных препаратов из нашего условного предприятия все страны принимают за основу правила Надлежащей Производственной Практики (НПП), действующие в странах ЕС [1], и соответственно гармонизированные в России, Казахстане, Украине и Беларуси варианты гармонизированных правил.

Таблица 1. Адаптированные версии

Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use

Оригинальное название

документа

Название документа,

действующего в РФ

Название документа,

действующего в Украине

CPMP/QWP/158/01 Note for

Guidance on Quality of Water

for Pharmaceutical Use, EMEA,

2002 [3]

«Руководство по качеству

воды для применения в фар-

мации. Методические реко-

мендации», Федеральная

служба по надзору в сфере

здравоохранения и социаль-

ного развития РФ, 2009 [4]

СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013

«Лекарственные средства.

Качество воды, применяемое

в фармации», МЗ Украины,

2013 [5]

Таким образом, спецификация качества воды должна быть составлена на основе действующей Европейской Фармакопеи [2].

Важным этапом будет определение качества воды, входящей в состав готовых лекарственных средств, и качество воды для процессов очистки. Для этих целей не обходимо использовать руководящие указания Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use [3] Европейского Агентства по лекарственным препаратам (EMA). В России и Украине изданы адаптированные версии данного документа (табл. 1).

В рамках законодательства РФ в сфере фармацевтического производства данное руководство не имеет силы закона; его следует рассматривать как гармонизированную позицию европейского фармацевтического сектора; соблюдение положений данного документа заинтересованными сторонами будет способствовать облегчению проведения экспертизы, а также повышению качества лекарственных препаратов в РФ. Тем не менее могут быть использованы альтернативные подходы при условии их соответствующего научного обоснования.

Для нашего предприятия будут применимы следующие рекомендации из руководства EMA [3]: «Качество воды, применяемой в качестве вспомогательного вещества при гранулировании и покрытии таблеток оболочкой, т.е. вода, используемая в процессе производства таблетированных препаратов, но отсутствующая в окончательной рецептуре, долино соответствовать как минимум требованиям EP к воде очищенной».

Вода очищенная – это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде не предъявляется требований в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.

«Качество воды, применяемой в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре глазных капель, должно соответствовать как минимум воде высокоочищенной, но зачастую в фармацевтической промышленности для приготовления офтальмологических препаратов используется вода для инъекций».

Таблица 2. Вода, используемая для очистки / промывки

Очистка / промывка

оборудования, контейнеров,

укупорочных элементов

Тип продукции

Минимально приемлемое

качество воды

Первоначальная промывка

Промежуточная

продукция

Вода питьевая

Первоначальная промывка, включая

Clean in Place (очистка на месте) обо-

рудования, контейнеров и укупорочных

элементов, если необходимо

Нестерильные

лекарственные

препараты

Вода питьевая

Заключительная промывка, включая

Clean in Place оборудования, контейне-

ров и укупорочных элементов, если

необходимо

Нестерильные

лекарственные

препараты

Вода очищенная или вода такого

же качества, как используемая

при производстве лекарственных

препаратов, или вода более

высокого качества, чем вода очи-

щенная

Первоначальная промывка*, включая

Clean in Place оборудования, контейне-

ров и укупорочных элементов, если

необходимо

Стерильная про-

дукция

Вода очищенная

* Для некоторых контейнеров (например, пластиковых контейнеров для глазных капель) не

нужна первоначальная промывка, так как это может привести к обратным результатам,

поскольку вследствие промывки может увеличиться количество механических включений

Заключительная промывка**, включая

Clean in Place оборудования, контейне-

ров и укупорочных элементов, если

необходимо

Стерильная про-

дукция, не пред-

назначенная для

парентерального

введения

Вода очищенная или вода такого

же качества, как используемая

при производстве лекарственных

препаратов, или вода более

высокого качества, чем вода очи-

щенная

* Если оборудование после промывки сушат 70 % спиртом, то его следует разводить водой

того же качества, что и вода, используемая для заключительной промывки

 

Таблица 3. Ограничения в технологии получения воды очищенной и воды

для инъекций

Качество воды

ГФ РФ [6]

EP [2], ГФ Украины [7],

ГФ РК [8]

Вода очищенная

Дистилляция, ионный обмен,

обратный осмос,

комбинация этих методов

или другим способом

Дистилляция, ионный обмен,

обратный осмос или другие

подходящие методы

Вода для инъекций

Дистилляция, обратный

осмос

Дистилляция

Вода для инъекций – это вода для приготовления лекарственных препаратов для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций перед применением препаратов для парентерального введения (вода для инъекций стерилизованная).

Для системы распределения важно определить количество точек потребления воды, включая воду для очистки оборудования и мытья первичной упаковки. Для определения качества воды, требуемого для очистки и мытья контейнеров, вновь обратимся к документу Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use (табл. 2) [3].

Таблица 4. Некоторые выдержки из правил НПП ЕС

Описание требования

Применимо к производству

практически

всех лек.

форм

стерильных

лек. форм

3.39 «Части производственного оборудования, контактиру-

ющие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию,

выделять или абсорбировать вещества в такой степени,

чтобы это могло повлиять на качество продукции и созда-

вать, таким образом, какую-либо опасность»

Да

Да

3.43 «Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъек-

ций и, при необходимости, другой воды следует подвер-

гать санитарной обработке в соответствии с письменными

инструкциями, в которых указаны пределы микробной кон-

таминации и принимаемые меры в случае их превышения»

Да

Да

Приложение 1, п. 59 «Установки для подготовки воды и

системы ее распределения следует проектировать, кон-

струировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить

надежное снабжение водой соответствующего качества»

Возможно

Да

Приложение 1, п. 59 «Установки для подготовки воды и

системы ее распределения нельзя эксплуатировать сверх

проектной мощности»

Возможно

Да

Приложение 1, п. 59 «Воду для инъекций необходимо про-

изводить, хранить и распределять таким образом, чтобы

предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет

ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °С»

Возможно

Да

Приложение 1, п. 60 «Системы обработки, получения, хра-

нения и распределения воды должны подлежать валида-

ции и плановому техническому обслуживанию; на их

повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано

разрешение»

Возможно

Да

Приложение 1, п. 72 «Источники водоснабжения, оборудо-

вание подготовки воды и приготовленная вода подлежат

регулярному мониторингу на наличие химических и биоло-

гических контаминантов и, в необходимых случаях, на

эндотоксины. Должна быть организована система доку-

ментального оформления результатов мониторинга и

любых предпринимаемых действий»

Возможно

Да

Далее необходимо проверить, есть ли ограничения в технологи получения воды очищенной и воды для инъекций. Снова обратимся к Фармакопеям и проверим, какие ограничения существуют (табл. 3). В части возможности применения обратного осмоса как метода получения воды для инъекций в ГФ РФ [6] содержится аналогичный USP [9] допуск, но Европейская Фармакопея запрещает такой способ.

Следующим блоком идут вопросы о том, как должна быть спроектирована, построена, введена в эксплуатацию и поддерживаться система хранения и распределения воды для фармацевтических целей. Эти вопросы регулируются правилами надлежащего производства лекарственных средств. Приведем некоторые выдержки из правил НПП ЕС (табл. 4) [1].

Как видно из табл. 4, важным вопросом является предотвращение роста микроорганизмов в воде. Вновь обратимся к Фармакопеям и проверим, какие ограничения существуют (табл. 5).

Таблица 5. Ограничения в отнощении предотвращения роста

микроорганизмов в воде

Показатель

качества воды для

инъекций

ГФ РФ или

ФС 42-2620-97 [6]

EP [2]

ГФ Украины [7]

ГФ РК [8]

USP [9]

Микробиологическая

чистота

10 000 КОЕ / 100 мл

10 КОЕ / 100 мл

10 КОЕ / 100 мл

Примечания

При отсутствии

микроорганизмов

семейства

Enterobacteriaceae,

Staphylococcus

aureus, Pseudomonas

aeruginosa

В разделе «Получение»

частных фармакопейных

статей «Вода очищен-

ная» и «Вода для инъек-

ций», как уровень кор-

ректирующих действий

В статье <1231>

«Вода для фарма-

цевтических

целей», как уровень

корректирующих

действий

Таким образом, спецификация качества воды по микробиологическим характеристикам должна бать составлена на основе норм действующей Европейской Фармакопеи [2]. Аналогичный показатель по ФС 42-2620-97 [6] в тысячу раз выше и не может быть взят за основу.

Рассмотрим некоторые рекомендации, приведенные в правилах НПП Всемирной организации здравоохранения. Системы воды очищенной, в которых поддерживается температура воды, равная температуре окружающей среды, наиболее восприимчивы к микробиологической контаминации, особенно если оборудование находится в статичном режиме, в периоды, когда потребление воды отсутствует либо снижено. Чрезвычайно важным является определение механизмов управления микробиологической чистотой воды очищенной и периодичности санитизации систем хранения и распределения.

Для обеспечения микробиологической чистоты в системе хранения и распределения важно учитывать целый ряд факторов:

• поддержание постоянного протока воды через оборудование для очистки;

• управление температурой в системе путем применения теплообменника в трубопроводах; либо

• охлаждение помещения, в котором находится оборудование, для снижения риска микробиологического роста(руководящий норматив составляет <25 °C);

• снижение микробиологической нагрузки с помощью УФ- излучения;

• выбор на этапе проектирования компонентов систем водоподготовки, которые могут бать термически санитизированы; и / или применение химической санитизации (например, с использованием озона).

Перечисленные далее методы управления биоконтаминацией можно использовать как изолированно, так и в комбинации, что встречается гораздо чаще [10]:

• Поддержание непрерывной циркуляции с обеспечением турбулентности в системе распределения воды снижает предрасположенность системы к формированию биопленок.

• Поддержание проектного значения скорости в каждой системе должно быть доказано во время квалификации и поддержание удовлетворительного функционирования необходимо мониторировать. Во время функционирования системы распределения кратковременные флуктуации скорости практически не приводят к нарушениям контаминации при условии отсутствия проблем с прекращением потока, возникновением обратного потока либо потери давления.

• Проект системы должен обеспечить максимально короткую протяженность трубопроводов.

• В системах, в которых поддерживается температура воды, равная температуре окружающей среды, трубопроводы должны быть термоизолированы от расположенных рядом горячих труб.

• Мертвые зоны в трубопроводах не должны значительно превышать трех диаметров трубопровода ответвления.

• Манометры должны быть отделены от системы мембранами.

• Следует использовать мембранные клапаны гигиенического образца.

• Трубопроводы должны бать проложены так, чтобы обеспечивать слив воды из них.

• Рост микроорганизмов может быть ингибирован с помощью: источников УФ-излучения в трубопроводах; поддержания системы в нагретом состоянии (руководящий норматив составляет 70–80 °C); периодической санитизации системы с использованием горячей воды (руководящий норматив составляет >70 °C); периодической стерилизации либо санитизации системы с использованием перегретой воды или чистого пара; рутинной химической санитизации системы с применением озона либо других підходящих химических агентов. При использовании химического метода санитизации важно доказать, что агент был полностью удален из системы до начала применения воды. Озон может быть эффективно удален с помощью УФ-излучения.

Таблица 6. Требования к условиям хранения, неблагоприятным для роста

микроорганизмов

Требование

ГФ РФ или

ФС 42-2620-97

EP, ГФ

Украины,

ГФ РК

USP

Температура

хранения воды

Используют свежеприготовленную или

хранят при температуре от 5 до 10 °С

или от 80 до 95 °С в закрытых емкостях,

изготовленных из материалов, которые

не изменяют свойства воды и защища-

ют ее от попадания механических вклю-

чений и микробиологических загрязне-

ний, но не более 24 ч

Хранится и распределяется

в условиях, предотвращаю-

щих рост микроорганизмов

и попадание

других видов

загрязнений

и образова-

ние бактери-

альных эндо-

токсинов

Примечание

Еще один документ МУ-78-113 [14]

вводит ограничение температуры

«от 80 до 95 °С» хранения и противоре-

чит правилам НПП ЕС

Согласно общим требовани-

ям условия хранения воды

в индивидуальной системе

подлежат валидации

Полировка внутренних поверхностей помогает избежать шероховатостей и каверн внутри системы водоподготовки. Часто каверны являются тем местом, где может начинаться коррозия. Средняя арифметическая шероховатость (Ra) внутренних поверхностей д. б. не более чем 0,8 мкм [10].

Таблица 7. Требования к условиям хранения, неблагоприятным для

микроорганизмов

Требование

GMP WHO [10]

ISPE Baseline

Water and steam

systems [11]

US FDA Guide

to Inspections of High

Purity Water System [13]

Температура

хранения воды

Выше 65 °С

Выше 65 °С

Температура

хранения воды

Выше 65 °С Выше 65 °С 65 – 80 °С

(системы, которые самосто-

ятельно

санитизируются)

Примечание

Данная температура

в системе приведена

с указанием, что

такие системы менее

подвержены микроб-

ному загрязнению

Данная температу-

ра в системе явля-

ется рекомендаци-

ей исходя из прак-

тического опыта

ведущих компаний

Данный диапазон темпера-

тур приведен только для

обучения инспекторов, но

может быть использован

предприятиями как реко-

мендация

При использовании нержавеющей стали можно применять технику механической и электрополировки, что позволит улучшить сопротивляемость нержавеющей стали к коррозии поверхностей.

Фильтрацию не следует применять в петлях распределения либо в точках потребления в целях управления биоконтаминацией. Такие фильтры будут скрывать контаминацию системы, накапливая на себе микрофлору.

Для предотвращения роста микроорганизмов в воде при хранении важно установить и поддерживать условия хранения, неблагоприятные для микроорганизмов. Обратимся к Фармакопеям и другим документам рекомендательного характера и проверим, какие требования существуют (табл. 6, 7).

Как видим, методические указания МУ-78-113 [14] и ФС 42-2620-97 [6] не совсем обоснованно устанавливают более жесткие рамки в сравнении с правилами НПП ЕС [1], в которых для хранения воды для инъекций отмечено: «Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °C», а также требования НПП провести квалификацию системы водоподготовки.

Какими еще документами из имеющегося арсенала следует руководствоваться предприятию? Многие документы, в которых содержатся практические рекомендации в отношении систем водоподготовки, не имеют юридической силы, но применяются предприятиями как часть негласных «стандартов» по водоподготовке. Производители фармацевтической продукции и поставщики инженерных систем используют таких два документа, как базовое руководство ISPE, Том 4 Water and steam systems (Системы воды и пара) [11] и Руководство по надлежащей практике ISPE Good Practice Guide Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems [15]. Представляют интерес и руководящие документы для инспекторов, в первую очередь рекомендации PIC/S по инспектированию инженерных вспомогательных систем [12] и американские рекомендации для инспектирования систем подготовки воды высокого качества [13].

Для обеспечения надлежащего качества воды следует проводить валидированные процедуры, а также мониторинг удельной электропроводности в процессе производства и осуществлять регулярный контроль микробиологической чистоты. Необходимо учесть, что при начальных валидационных измерениях удельной электропроводности одновременно регистрируют температуру и снимают показатель (без автоматической температурной компенсации с использованием фармакопейной корреляционной таблицы зависимости электропроводности от температуры). Измерение с температурной компенсацией может быть проведено только после соответствующей валидации [3].

Система хранения и распределения должна быть сконфигурирована таким образом, чтобы предотвратить повторную контаминацию воды после ее очистки. Это будет являться предметом комбинированного он-лайн и оф-лайн мониторинга для гарантии того, что качество воды поддерживается на уровне соответствующей спецификации качества. Другими словами, для системы хранения и распределения важно определить набор средств измерительной техники (СИТ) для эффективного мониторинга работы системы и качества воды. В фармакопейних спецификациях воды очищенной и воды для инъекций содержится несколько показателей, частое определение которых можно организовать в месте установки СИТ. Это в первую очередь электропроводность, общий органический углерод, температура воды, расход воды в петле распределения и / или скорость протока в петле. Методы непрерывного (условно непрерывного) мониторинга общего органического углерода и электропроводимости должны стать обязательными элементами, хотя в правилах НПП о частоте монеторинга на это нет прямых указаний. Такая частота определена на основании анализа рисков для качества выпускаемых лекарственных средств, и даже отбор проб воды один раз в сутки для контроля микробиологической чистоты (как во время первой фазы валидации) является абсолютно необоснованным в рутинной эксплуатации при наличии современных решений в отношении мониторинга качества воды он-лайн.

При условии соблюдения описанного подхода к анализу и выбору требований для проектирования возрастает вероятность создания системы получения, хранения и распределения воды, которая будет соответствовать всем ожиданиям инспекторов из стран, в которые предполагается экспортировать лекарственные препараты. На сегодняшний день большинство поставщиков способны предложить системы, отвечающие самым высоким требованиям. Первостепенной задачей предприятия является определение технологических показателей и нормативных требований, на которые будет ориентироваться поставщик. После изготовления системы представители предприятия на этапе приемки на заводе-изготовителе (FAT – Factory Acceptance Test), затем на предприятии (SAT – Site Acceptance Test) и последующей валидации системы должны убедиться, что поставщик выполнил все требования, указанные в Спецификации требований пользователя (URS). Положительные результаты вышеуказанных проверок станут предпосылкой воспроизводимого качества воды для фармацевтических целей в будущем.

Ссылки:

1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. – Volume 4. – EU Guidelines to Good

Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском Союзе. – Том 4. – Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов для человека и применения в ветеринарии).

2. European Pharmacopeia, 8th edition, 2014.

3. EMEA: Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, Document CPMP/QWP/158/01; Revision EMEA/CVMP/115/01; London,

2002.

4. «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009.

5. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лекарственные средства. Качество воды, применяемое в фармации», МЗ Украины, 2013.

6. Государственная Фармакопея РФ, издание XII, Москва, 2007.

7. Государственная Фармакопея Украины, изд. 1 с дополнениями, 2001.

8. Государственная Фармакопея Республики Казахстан, 2008.

9. US Pharmacopeia, 37-е издание.

10. WHO Good Manufacturing Practices, Annex 2: Water for Pharmaceutical Use. WHO Technical Report Series, No. 970, 2012.

11. Baseline Pharmaceutical

Engineering Guide, Volume 4, «Water and steam systems», ISPE, 2010.

12. Aide-memoire 009-2 «Inspection of utilities», PIC/S, 2004.

13. «Guide to Inspections of High Purity Water System», US FDA, 1993.

14. МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды

очищенной и воды для инъекций», 1998.

15. Good Practice Guide, «Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems», ISPE, 2-е издание, 2014.

Читать подробнее...

Вода в фармацевтическом производстве

«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (44) 2014

Воду широко используют как сырье, ингредиент и растворитель в процессах технологической обработки и производстве, а также как компонент в составе лекарственных препаратов, активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), промежуточных продуктов и аналитических реактивов 

Термин «вода» применяют для обозначения питьевой воды, свеженабранной прямо из источника общественного водоснабжения и пригодной для питья. Воду, которую используют в фармацевтической промышленности и связанных с ней отраслях, делят на следующие виды: вода питьевая (пригодная для питья), вода очищенная, вода очищенная стерильная, вода для инъекций, стерильная вода для инъекций, бактериостатическая вода для инъекций, стерильная вода для ирригаций и стерильная вода для ингаляций. Для всех систем получения вышеперечисленных типов воды,кроме питьевой, необходим процесс валидации.

Химический состав питьевой воды разнообразен, а природа и концентрация примесей в ней зависят от того, из какого источника она взята. Вода, отнесенная к категории «питьевая вода» и предназначенная для таких целей, как предварительное ополаскивание или производство АФИ, должна соответствовать «Основным требованиям к качеству питьевой воды» Управления охраны окружающей среды США или требованиям аналогичных документов соответствующих организаций ЕС и Японии. Для использования в фармацевтических целях питьевую воду в большинстве случав очищают при помощи дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса или других процессов, подходящих для производства очищенной воды. Для ряда целей требуется вода, соответствующая фармакопейным требованиям, отличным от тех, которые предъявляются к очищенной воде (например, вода для инъекций).

Таблица 1. Требования к хранению различных

типов воды во избежаниеиспарения и для

сохранения качественных показателей

Тип

Требования к хранению

Бактериостатическая

вода для инъекций

 

Хранить в контейнерах предпочтительно из стекла типа I или

типа II, содержащих разовую дозу, или в многодозовых контейне-

рах объемом не более 30 мл

Вода питьевая

Хранить в тщательно укупоренных емкостях

Вода очищенная

Хранить в тщательно укупоренных емкостях. Хранить ангро,

в условиях, исключающих микробиологический рост и предотвра-

щающих любые другие виды загрязнения

Стерильная вода

для ингаляций

Хранить в контейнерах предпочтительно из стекла типа I или

типа II, содержащих разовую дозу

Стерильная вода

для инъекций

Хранить в контейнерах предпочтительно из стекла типа I или

типа II, содержащих разовую дозу, объемом не более 1000 мл

Вода для инъекций

Хранить в тщательно укупоренных емкостях

Вода для инъекций

ангро

Транспортировать и хранить в условиях, исключающих микробио-

логический рост и предотвращающих любые другие виды загряз-

нения

 

Стабильность и условия хранения

Вода химически стабильна во всех своих физических состояниях (лед, жидкость и пар). Вода, прошедшая очистку на фармацевтическом предприятии и поступающая в емкость для хранения, должна соответствовать определенным требованиям. Основной задачей при проектировании и в ходе эксплуатации системы хранения и распределения воды является предотвращение отклонения ее качественных показателей от допустимих предельных значений. В частности, система хранения и распределения должна обеспечивать защиту воды от загрязнения ионами и органическими молекулами, которое может привести к увеличению соответственно электропроводности воды и повышению в ней уровня общего органического углерода. Система также должна препятствовать проникновению в воду частиц примесей и микроорганизмов в целях предотвращения микробного роста или сведения его к минимуму. Воду, предназначенную для конкретных целей, необходимо хранить в соответствующих емкостях (табл. 1).

 

Методы получения

Фармацевтические компании незакупают воду (в отличие от другихвспомогательных веществ) у внешних поставщиков, а очищают еенепосредственно на производстве. Учитывая, что вода природного происхождения содержит целый ряд загрязняющих веществ,для их удаления были разработаны многочисленные технологииобработки. Стандартная схемаочистки воды на фармацевтическом предприятии состоит из нескольких типовых процессов,предназначенных для удаленияразличных компонентов. Выборнаиболее подходящей схемы очистки и общей конструкции установки является решающим фактором в обеспечении производства воды надлежащего качества.

Для получения воды, пригодной для питья, или питьевой, воду, набранную из источника водоснабжения, подвергают обработке при помощи процессов коагуляции, осаждения (осветления) и фильтрования с целью удаления из нее нерастворимых веществ. Затем с помощью таких методов, как аэрация, хлорирование и др., уничтожают находящиеся в воде патогенные микроорганизмы. Очищать воду от живых патогенных микроорганизмов также можно при помощи интенсивного кипячения в течение 15 – 20 мин. Для удаления из воды хлора и разного рода растворенных органических веществ применяют фильтры на основе активированного угля, хотя они могут быть средой для размножения микроорганизмов. Вкусовые качества воды улучшают с помощью аэрации и угольной очистки.

Очищенную воду, подходящую для применения в фармацевтических целях, обычно получают путем очистки питьевой воды с использованием таких процессов, как дистилляция, деионизация и обратный осмос.

Требования к качеству воды для инъекций более строгие, чем к качеству воды очищенной. В связи с этим отличаются и методы приготовления воды (как правило, на последней стадии), обеспечивающей высокие качественные показатели воды для инъекций. В настоящее время способы получения воды для инъекций являются предметом многочисленных дискуссий. В EP 7.0 обозначено, что только дистилляция может гарантировать постоянноe обеспечение надлежащего качества воды для инъекций, однако для получения воды, используемой в других целях («предназначенной для потребления человеком»), допускается использование дистилляции, ионообменных процессов, обратного осмоса или любых других методов, которые позволяют получать продукт, соответствующий требованиям компетентных органов. Фармакопейные статьи USP 32 и JP XV разрешают применение обратного осмоса, дистилляции и ультрафильтрации. В последние 10 – 15 лет обратный осмос стал наиболее распространенным методом получения воды очищенной, используемой для фармацевтических целей; его применяют как завершающую стадию очистки или как процесс предварительной подготовки, предшествующий дистилляции.

Дистилляцияпроцесс, который подразумевает испарение воды с последующей конденсацией полученного пара. Метод дистилляции является дорогостоящим, однако позволяет удалять почти все органические и неорганические примеси и получать воду очень высокого качества. Кроме того, дистилляция признана наиболее эффективным методом предотвращения загрязнения воды микроорганизмами и эндотоксинами. Для повышения энергоэффективности дистилляцию обычно проводят в многоступенчатых аппаратах, конструкция которых позволяет регенерировать б льшую часть энергии, затраченной на испарение воды. Стандартный выпарной аппарат состоит из испарителя, пароотделителя и компрессора. Дистиллируемую жидкость (загружаемую водопроводную воду) нагревают в испарителе до кипения, в результате чего полученный пар отделяется от исходной жидкости в пароотделителе. Затем пар попадает в компрессор, температура паров в котором достигает 107 °C. Далее перегретый пар конденсируется на внешней поверхности труб испарителя, внутри которых циркулирует прохладная дистиллируемая жидкость.

В продаже имеются термокомпрессионные дистилляторы различных размеров, при правильной установке которых можно производить воду высокого качества. Высококачественный дистиллят, такой как вода для инъекций, можно получить после предварительной деионизации воды. Наиболее надежные дистилляторы изготавливают из нержавеющей стали марок 304 или 316 с покрытием из чистого олова либо из химически стойкого стекла.

Деионизацияионообменный процесс, основанный на способности некоторых видов синтетических смол к селективной адсорбции катионов или анионов и высвобождению (обмену) других ионов, обусловленному их относительной активностью. Катионо- и анионообменные смолы используют для очистки питьевой воды путем удаления растворенных в ней ионов. Удаляют также растворенные газы, а хлор в тех количествах, в которых он содержится в питьевой воде, нейтрализуют непосредственно ионитом. Некоторое количество органических и коллоидных соединений отделяют с помощью методов адсорбции и фильтрации. Если не принять необходимые меры для предотвращения загрязнения, то слои ионита могут стать средой размножения и роста микроорганизмов и причиной получения пирогенной воды. Еще одним недостатком метода является необходимость использования для регенерации смолы некоторых химических реактивов. В системах непрерывной деионизации, где совмещены процессы ионного обмена и мембранного разделения, для непрерывной регенерации ионообменной смолы используют электрический ток; регенерация осуществляется одновременно с процессом водоподготовки, благодаря чему исключается необходимость применения сильных химических реактивов. В настоящее время аппараты для ионного обмена широко используют в целях подготовки водопроводной воды перед проведением дистилляции или обратного осмоса.

Обратный осмос. Воду принудительно пропускают через полупроницаемую мембрану в направлении, обратном обычной осмотической диффузии. Как правило, используют мембраны с размером пор 0,1 – 1 нм, которые задерживают не только органические соединения, бактерии и вирусы, но и 90 – 99 % всех содержащихся в воде ионов. Обычно применяют двухступенчатые системы обратного осмоса, являющиеся двумя последовательными стадиями фильтрования. Такие системы соответствуют требованиям Фармакопеи США к производству воды очищенной и воды для инъекций. В то же время согласно требованиям Европейской Фармакопеи не допускается использование обратного осмоса в качестве завершающей стадии очистки при получении воды для инъекций.

Мембранная фильтрация. Мембранные фильтры – это фильтры поверхностного типа, которые не пропускают частицы большего размера, чем величина пор передней поверхности полимерной мембраны. В микрофильтрации используют мембраны с порами диаметром 0,1 – 1 мкм, которые могут задерживать частицы пыли, активированного угля, мелкие частицы ионитов и б льшую часть микроорганизмов. Для ультрафильтрации используют мембраны, которые задерживают не только твердые частицы, но также растворенные вещества с высокой молекулярной массой. «Граница отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов» для таких мембран варьирует в диапазоне 10 000 – 100 000 дальтон, кроме того возможно удаление бактерий, эндотоксинов, коллоидных примесей и крупных органических молекул.  

 

Некоторые термины и комментарии

Бактериостатическая вода для инъекций в USP 32 определена как стерильная вода для инъекций, в которой содержится один или несколько соответствующих антимикробных консервантов.

Вода, не содержащая углерода диоксид, – вода очищенная, подвергшаяся интенсивному кипячению в течение 5 мин и охлажденная в условиях, препятствующих поглощению углекислого газа из атмосферного воздуха.

Деаэрированная вода – вода очищенная, подвергнутая интенсивному кипячению в течение 5 мин, а затем охлажденная в целях снижения содержания в ней кислорода.

Жесткая вода – вода, содержащая не менее 120 мг / л и не более 180 мг / л солей в пересчете на кальция карбонат.

Мягкая вода – вода, содержащая не более 60 мг / л солей в пересчете на кальция карбонат.

Стерильная вода для ингаляций в USP 32 определена как вода для инъекций стерилизованная и надлежащим образом упакованная. Такая вода не содержит ни антимикробных консервантов, ни других добавленных веществ, за исключением воды, используемой в увлажнителях и других подобных устройствах, а также в случаях, когда существует риск контаминации на протяжении определенного периода времени.

Стерильная вода для инъекций в USP 32 определена как вода для инъекций стерилизованная и надлежащим образом упакованная. Такая вода не содержит ни антимикробных консер«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (44) 2014 вантов, ни других веществ. Стерильная вода для инъекций в упаковке – это один из материалов, выбранных Фармакопейной дискуссионной группой для гармонизации. Более подробную информацию можно найти в Общей информационной главе <1196> USP 32 Национального формуляра № 27, Общей главе 5.8 Европейской фармакопеи 6.0 наряду с документом State of Work раздела «Европейская фармакопея» сайта EDQM, а также в Общей информационной главе 8 JP XV.

Стерильная вода для ирригаций в USP 32 определена как вода для инъекций стерилизованная и надлежащим образом упакованная. Такая вода не содержит антимикробных консервантов или других веществ.

Вода для инъекций в USP 32 определена как вода для инъекций, очищенная с помощью методов дистилляции или обратного осмоса. Такая вода не содержит добавочных веществ. Монография EP 7.0 называется «Вода для инъекций» и состоит из двух частей: «Вода для инъекций ангро» и «Стерилизованная вода для инъекций». EP 7.0 предписывает производить воду для инъекций только с помощью метода дистилляции.

Вода. Под термином «вода» в Фармакопеях большинства стран подразумевается очищенная или дистиллированная вода. Не прошедшая дальнейшую очистку «вода» может быть непригодной для некоторых фармацевтических целей: например, наличие в воде кальция влияет на вязкость и устойчивость дисперсных растворов альгиновой кислоты и пектина, а использование питьевой воды – на прозрачность и качество микстур от кашля и стабильность жидких лекарственных форм с антибиотиками. В воде, как правило, содержатся соли алюминия, кальция, железа, магния, калия, натрия и цинка. Такие токсичные вещества, как мышьяк, барий, кадмий, хром, цианиды, свинец, ртуть и селен, в избыточных количествах находящиеся в воде, могут быть опасными для здоровья. Противопоказан также прием внутрь воды с высоким содержанием кальция и нитратов. Верхние пределы содержания этих неорганических веществ в питьевой воде обычно определяются национальными стандартами качества. Также устанавливаются ограничения в отношении количества микроорганизмов, ПАВ, фенолов, хлорфенолов и других органических соединений. ВОЗ и национальные организации здравоохранения разработали руководства по обеспечению качества воды, однако во многих странах существуют собственные стандарты качества воды, являющися отдельными законодательными актами.

Адаптировано из Handbook

of Pharmaceutical Excipients 6th ed

 

 

 

 

Читать подробнее...

Способы производства воды для инъекций

«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (44) 2014

В данной статье описаны преимущества и недостатки дистилляционных и мембранных методов производства воды для инъекций (ВДИ). Кроме того, вкратце изложены международные нормативные требования к воде для инъекций, а также рассмотрена история появления на рынке и функционирования дистилляционных и мембранных систем производства воды для инъекций

Благодаря усилиям, направленным на гармонизацию фармакопейных стандартов разных стран в отношении воды для инъекций, некоторые различия в них были сглажены, однако до сих пор существуют значительные расхождения. В монографии «Вода для инъекций» Фармакопеи США (USP) допускается получение воды для инъекций с помощью метода «дистилляции или метода, эквивалентного либо превосходящего дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов». Формулировка Фармакопеи США накладывает наименьшее число ограничений в отношении допустимых методов проведения процесса очистки воды по сравнению с требованиями, приведенными в Фармакопеях других стран. Японская Фармакопея (JP) разрешает использование дистилляции или обратного осмоса с последующей ультрафильтрацией. Единственным методом получения воды для инъекций, одобренным Европейской Фармакопеей (ЕР), является дистилляция.

Исторически сложилось так, что дистилляция всегда была наиболее предпочтительным методом получения воды для инъекций в биофармацевтической промышленности, и на сегодняшний день б льшую часть воды для инъекций производят именно с помощью метода дистилляции. Преобладание дистилляции среди способов получения воды для инъекций в значительной степени обусловлено требованиями, представленными в документах регуляторных органов. Кроме того, дистилляция признана достаточно эффективным методом очистки, позволяющим удовлетворить все требования к качеству воды. Тем не менее во многих других отраслях промышленности, для которых очень важна высокая чистота, используют обратный осмос и деионизацию, а не дистилляцию для получения аналога воды для инъекций или воды более высокого качества. Предельные значения общего бактериального числа и количества эндотоксинов в лабораторной воде типа А ниже в 10 и 8 раз соответственно, чем в воде для инъекций. К микробиологической чистоте воды 1-го и 2-го типа по ASTM (Американское общество по испытанию материалов), используемой в микроэлектронике, предъявляются примерно такие же требования, а предельные значения содержания общего органического углерода и допустимые величины электропроводности такой воды значительно ниже, чем воды для инъекций. Воду, предназначенную для таких целей, обычно получают с помощью мембранных систем при температуре окружающей среды. Впрочем, к проведению процесса в таких отраслях промышленности регуляторные ограничения не применяются.

Системы дистилляции для получения воды для инъекций

В соответствии с требованиями USP воду для инъекций необходимо получать методом «дистилляции или методом, эквивалентным либо превосходящим дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов». Кроме того, полученная вода должна выдерживать испытания на электропроводность и общий органический углерод (ТОС – total organic carbon), а уровень бактериальных эндотоксинов не должен превышать 0,25 эндотоксиновых единиц в 1 мл (0,25 EU / мл). Микробное число должно быть в пределах 10 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 100 мл. Дистилляция является эффективным способом уменьшения в воде количества основных загрязняющих веществ и производства воды с низкими показателями электропроводности, общего органического углерода, бактериального числа и уровня эндотоксинов.

Почти все фармацевтические системы дистилляции оснащены или многоступенчатыми, или термокомпрессионными дистилляторами. С целью снижения энергопотребления в работе обоих типов дистилляционных аппаратов применяют различные техники использования скрытого и явного тепла. При правильном внедрении и функционировании обе технологии позволяют получать качественную воду для инъекций. У каждого дистиллятора есть свои преимущества и недостатки, а также обширная история эффективного функционирования.

Дистилляторы являются надежным, но в то же время несовершенным оборудованием. При неправильной эксплуатации они могут производить очищенную воду, содержащую пирогенные вещества, – например, в случае механических поломок или если исходная вода содержит загрязняющие вещества в количествах, превышающих возможности дистиллятора по снижению их уровня в готовом продукте. В случае загрузки в дистилляционную установку воды, содержащей большое количество эндотоксинов (из водопровода или оборудования для предварительной подготовки) при отсутствии мембранной системы предварительной очистки, полученная в дистилляторе вода может не пройти испытание на эндотоксины. Многие успешно функционирующие дистилляционные системы работают без проведения предварительной мембранной очистки, однако некоторые системы нуждались в модернизации – предварительной подготовке с использованием обратного осмоса (RO – reverse osmosis) или ультрафильтрации (UF – ultrafiltration), так как полученная вода периодически не проходила тест на эндотоксины из-за их высокого содержания в исходной воде.

«Руководство по инспектированию систем высокочистой воды», разработанное FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США), одобряет возможность использования мембранных процессов в качестве конструкционного решения вопроса о предварительной подготовке в ходе дистилляции. В разделе V Руководства сказано: «Многие производители дистилляторов гарантируют только 2,5 – 3,5-кратное логарифмическое снижение содержания эндотоксинов. В связи с этим неудивительно, что при периодическом попадании в установку исходной воды, в которой содержание эндотоксинов доходит до 250 EU / мл, в дистилляте (воде для инъекций) время от времени обнаруживаются недопустимые количества эндотоксинов. Для примера, было установлено, что три новых дистиллятора, два из которых многоступенчатые, периодически производили воду для инъекций, содержащую эндотоксины в количествах, превышающих 0,25 EU / мл».

Далее в Руководстве FDA сказано: «Системы предварительной подготовки для дистилляторов включали только системы деионизации и не содержали установок обратного осмоса, ультрафильтрации или дистилляции. До тех пор, пока у предприятия не будет удовлетворительной системы предварительной очистки, компании будет чрезвычайно сложно доказать, что ее система может быть валидирована».

Принятие решения о необходимости включения системы обратного осмоса в блок предварительной подготовки дистилляционной установки обычно более актуально при использовании термокомпрессионных дистилляторов, чем многоступенчатых. Термокомпрессионные установки функционируют при более низких температурах, чем многоступенчатые, и менее восприимчивы к коррозии под напряжением в связи с воздействием хлоридов и образованию накипи, поэтому использование обратного осмоса не всегда необходимо для предотвращения отложения солей и коррозии.

В многоступенчатые дистилляторы обычно требуется подавать исходную воду с низким содержанием хлоридов, кремния оксида и общим количеством твердых частиц, и почти всегда предварительно подготовленную при помощи обратного осмоса и / или ионообменных процессов. С тех пор, как системы обратного осмоса предваряют практически все многоступенчатые дистилляционные установки, содержание эндотоксинов в воде, входящей в дистиллятор, намного снизилось.

Термокомпрессионная дистилляция

Термокомпрессионные дистилляционные установки обычно оснащены системами контроля образования отложений, дехлорирования и в некоторых случаях – уменьшения количества ионизированных твердых частиц и / или эндотоксинов. Термокомпрессионная дистилляционная система чаще всего состоит из установки для смягчения воды, теплообменника, фильтра на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, при необходимости – системы обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой, и, наконец, термокомпрессионного дистиллятора. Основным конструкционным различием таких установок является наличие или отсутствие системы обратного осмоса.

Блок обратного осмоса не включают в состав системы, если уменьшение количества ионизированных твердых частиц и эндотоксинов не является обоснованно необходимым для безотказного постоянного соответствия качественных параметров воды для инъекций требованиям, предъявляемым к ним. Систему обратного осмоса устанавливают перед дистиллятором, если пользователь уверен, что уменьшение количества эндотоксинов и ионизированных твердых частиц в воде, поступающей в дистиллятор, обеспечит стабильное соответствие готового продукта качественным параметрам, сведет к минимуму текущий ремонт и горячую продувку. В эксплуатации находится большое количество установок обоих типов. Если к системе предварительной подготовки дистилляционной установки предъявляется требование только в отношении уменьшения количества эндотоксинов, то обратный осмос можно заменить ультрафильтрацией.

Кроме соответствия всем фармакопейным требованиям, термокомпрессионная дистилляция имеет ряд других преимуществ:

• в целом безотказная работа;

• как правило, повышенное

энерогосбережение в сравнении с таковым при использовании многоступенчатой дистилляции;

• возможность эксплуатации при использовании смягченной / дехлорированной входящей воды;

• в некоторых случаях отсутствие необходимости в сложной конструкции системы;

• относительно более низкие эксплуатационные расходы.

Потенциальные недостатки термокомпрессионных дистилляторов:

• процесс может быть более трудоемким, чем при многоступенчатой дистилляции, в связи с наличием компрессора и его приводного механизма;

• могут иметь более высокую стоимость жизненного цикла, чем мембранные системы.

Многоступенчатая дистилляция

Системы многоступенчатой дистилляции часто состоят из мультимедийного фильтра, блока смягчения воды, буферной емкости, теплообменника, фильтра на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, по требованию – системой регулирования рН, источником ультрафиолетового облучения (длина волны – 254 нм), системой обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой и модулем непрерывной электродеионизации, за которым следует многоступенчатый дистиллятор. Система предварительной подготовки обычно включает все стадии, так как из-за высокой температуры, необходимой для функционирования установки, многоступенчатый дистиллятор подвергается коррозии под напряжением в связи с воздействием хлоридов и образованию солевых отложений. Система предварительной подготовки обычно сводит к минимуму содержание хлоридов, кремния оксида и общее число растворенных твердых частиц. Мембранная предварительная подготовка, как правило, уменьшает количество эндотоксинов до столь низкого уровня, при котором наличие эндотоксинов в воде, попадающей в дистиллятор, не принимается в расчет.

Кроме соответствия всем фармакопейным требованиям, преимуществом многоступенчатой дистилляции является небольшое количество движущихся частей, что может минимизировать потребности в техническом обслуживании.

Возможные недостатки:

• в общих случаях требуется исходная вода высокого качества: содержание хлоридов – менее 0,5 г / дм3, кремния оксида – менее 1 мг / дм3, электропроводность – менее 5 мкСм / см;

• как правило, более высокие расходы на электроэнергию, чем таковые при термокомпрессионной дистилляции;

• зачастую более высокие требования к охлаждающей воде, чем таковые при термокомпрессионной дистилляции;

• возможно более высокая стоимость жизненного цикла, чем у мембранных систем.

Какие еще методы водоподготовки дают хорошие результаты?

Удалять эндотоксины можно при помощи многочисленных методов разделения, таких как обратный осмос и ультрафильтрация. Кроме того, для очистки от эндотоксинов можно использовать озонирование. При помощи нагревания, дистилляции, ультрафильтрации, обратного осмоса, фильтрования, озонирования, УФоблучения и химических методов можно значительно уменьшить количество микроорганизмов в очищенной воде. К качеству воды, предназначенной для использования в других отраслях, таких как микроэлектроника и отдельные лабораторные типы воды, предъявляются гораздо более жесткие требования, чем к качеству воды для инъекций, в частности чрезвычайно низкие предельные значения содержания эндотоксинов. Практически во всех подобных сферах применения очищенной воды для первичной подготовки используют мембранные технологии. Мембранные установки характеризуются более низкими эксплуатационными расходами благодаря тому, что во время протекания процесса не происходит выпаривания воды. Такие системы функционируют либо (в большинстве случаев) при температуре окружающей среды, либо с подогревом до высоких температур, но без испарения и конденсации. В конструкциях мембранного оборудования, как правило, используется меньшее количество нержавеющей стали, чем в оборудовании для дистилляции.

Мембранные системы получения воды для инъекций

Наиболее распространенной альтернативой дистилляции был одноили двухступенчатый обратный осмос, часто сопровождавшийся ионообменным процессом и практически во всех случаях – заключительной доочисткой методом ультрафильтрации или обратного осмоса. На протяжении десятилетий проектирование систем происходило на основании практической целесообразности и с соблюдением нормативных требований. Первым процессом, более 10 лет назад разрешенным к использованию Фармакопеей США вместо дистилляции, был обратный осмос. Технология обратного осмоса в основном не соблюдалась должным образом как постоянный процесс производства воды для инъекций и поэтому не получила широкого распространения. В то время не было мембран, которые можно было дезинфицировать горячей водой, а химическая дезинфекция часто давала нестабильные результаты, показывая периодические отклонения микробного числа за пределы допустимых норм. Существовало несколько валидированных систем, но они были совсем мало распространены.

Мембранные системы стали шире использовать, когда Японская Фармакопея разрешила заменить дистилляцию обратным осмосом с последующей ультрафильтрацией. Появилось оборудование, которое можно дезинфицировать горячей водой, и оборудование для непрерывной горячей ультрафильтрации, что способствовало эффективному функционированию таких систем. Благодаря длительному и успешному применению процесс ультрафильтрации был утвержден для использования в фармацевтической промышленности. Такие технологические изменения способствовали внедрению большего количества систем, производящих воду такого же качества, как вода для инъекций, в тех случаях, когда не требовалось соблюдения фармакопейных стандартов, касающихся воды для инъекций.

Внесение изменений в Фармакопею США, позволивших производить воду для инъекций методом «дистилляции или методом, эквивалентным либо превосходящим дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов», стимулировало повышение интереса к использованию мембранных систем получения воды для инъекций.

В Европейскую Фармакопею была введена монография «Вода высокой степени очистки», в которой нет ограничений в отношении процесса производства, а качественные показатели воды идентичны таковым воды для инъекций. В связи с этим использование мембранных систем для производства воды такого же качества, как и вода для инъекций, получило более широкое распространение.

Одним из самых первых мембранных методов получения воды для инъекций был двухступенчатый обратный осмос. Двухступенчатые системы обратного осмоса были более популярны до введения испытаний на электропроводность и содержание общего органического углерода. В то время в монографии «Вода для инъекций» Фармакопеи США было разрешение использовать только дистилляцию или обратный осмос для проведения процесса очистки и подразумевалось, что они станут заключительными этапами процесса. В документе FDA «Руководство по инспектированию систем высокочистой воды» сказано, что если получение воды для инъекций осуществляется методом обратного осмоса, то для обеспечения соответствия всем требованиям к качеству воды необходимо использовать двухступенчатый процесс. Как правило, вода, полученная с помощью метода двухступенчатого обратного осмоса, по всем качественным показателям соответствует требованиям, однако продукт, прошедший первую стадию очистки, не всегда выдерживает испытание на электропроводность из-за качества исходной воды. Двухступенчатые системы обратного осмоса чаще всего состоят из мультимедийного фильтра, установки для смягчения воды, буферной емкости, теплообменника, фильтра на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, по заказу – модуля регулирования рН, источника УФ-облучения (длина волны – 254 нм) и двух блоков обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой.

Вступление в действие требований проведения испытания на электропроводность воды для инъекций и смягчение норм Фармакопеи США в отношении допустимых процессов получения воды для инъекций способствовало расширению применения систем, использующих в своей работе обратный осмос, ионообменные процессы и ультрафильтрацию или финальную стадию обратного осмоса. Суть использования таких конфигураций заключается в том, что комбинация процессов обратного осмоса и ионного обмена позволяет получить продукт, полностью соответствующий требованиям к электропроводности и содержанию общего органического углерода, а завершающая стадия ультрафильтрации или обратного осмоса обеспечивает соблюдение допустимых норм в отношении содержания эндотоксинов и микроорганизмов. Системы такого типа в течение длительного времени применялись в производстве воды такого же качества, как вода для инъекций, прежде чем были допущены фармакопейными стандартами к использованию в качестве метода получения воды для инъекций. Значительный потенциал системы в производстве воды с низким содержанием загрязняющих веществ десятилетиями подтверждался в ходе ее эксплуатации в других отраслях, таких как микроэлектроника.

Основная часть мембранных установок состоит из нескольких компонентов, которые или периодически подвергают дезинфекции горячей водой, или эксплуатируют непрерывно при высокой температуре, что обеспечивает самодезинфекцию. В некоторых установках на завершающей стадии поддерживается такая же повышенная температура, как и в системе хранения и распределения. Несколько моделей оборудования такого типа находятся в эксплуатации уже более 10 лет и производят воду такого же качества, как и дистилляционные системы.

Стандартная мембранная система получения воды для инъекций состоит из блоков дехлорирования, смягчения, установки обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой и последующего модуля непрерывной электродеионизации, также с возможностью дезинфекции горячей водой. Непрерывно функционирующее устройство горячей ультрафильтрации дополнительно очищает воду перед отправкой на хранение и использование в качестве воды для инъекций, если вода будет храниться при повышенной температуре. Ультрафильтрацию или обратный осмос с возможностью дезинфекции горячей водой используют в качестве завершающей стадии процесса в случае, если готовый продукт будет храниться при температуре окружающей среды.

Преимущества использования установок типа обратный осмос / обратный осмос или обратный осмос / ультрафильтрация в производстве воды для инъекций:

• могут иметь самую низкую стоимость жизненного цикла из всех вариантов;

• как правило, требуют небольших энергозатрат;

• полученная вода обычно характеризуется низкой электропроводностью и невысоким содержанием общего органического углерода, эндотоксинов и микроорганизмов;

• в большинстве случаев гарантируют надежность в эксплуатации;

• могут быть периодически или непрерывно подвержены горячей

дезинфекции;

• в Фармакопее США и Японской Фармакопее есть некоторый опыт использования обратного осмоса и ультрафильтрации для получения воды для инъекций.

Наиболее значимым недостатком  етода является тот факт, что Европейская Фармакопея не разрешает производить воду для инъекций методами иными, чем дистилляция; в связи с этим использование мембранных установок в сфере получения воды для инъекций ограничено областями производства, деятельность в которых не регулируется требованиями Европейской Фармакопеи. История применения мембранных систем получения воды для инъекций гораздо менее обширная, чем история дистилляционных систем, что оказало отрицательное воздействие на уверенность некоторых фармацевтических компаний в надежности мембранных установок. Кроме того, системы обратного осмоса нуждаются в периодической очистке, а на определенных этапах замены мембраны могут давать сбой в работе так же, как и любой механизм.

ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ

Василий

Паламарчук

Базовым методом получения воды для инъекций (ВДИ) является дистилляция воды очищенной с помощью многоколонных дистилляторов. Помимо получения, важным спектом также является дальнейшее хранение и распределение ВДИ в условиях, предотвращающих ухудшение ее качества при температуре 5 – 10 °С или 80 – 95 °С. ВДИ, полученная с использованием многоступенчатой дистилляции, уже имеет температуру около 95 °С, а полученная с помощью обратного осмоса и ультрафильтрации – комнатную температуру, поэтому требует нагрева или охлаждения (дополнительные затраты). Многоступенчатая дистилляция – самый затратный способ получения ВДИ, но в комбинации с «горячим хранением» является наиболее надежным и легко валидируемым методом.

В случаях, когда регуляторные требования не предписывают использование только дистилляции, ключевым моментом выбора между дистилляционной и мембранной системой является сравнение капитальных и эксплуатационных расходов. В данной статье не приводятся сведения о расходах по нескольким основным причинам. Спецификационные требования – конструкционные материалы, аппараты, контрольные приборы и другие основные факторы стоимости – оказывают значительное влияние на капитальные затраты, подсчет которых не имеет смысла без подробной спецификации оборудования. Эксплуатационные расходы напрямую зависят от стоимости воды, технической воды, электроэнергии, пара, охлаждающей воды и других затрат и могут очень резко отличаться на разных производственных площадях. Для точного анализа эти расходы лучше рассчитывать в реальных условиях в каждом случае отдельно. Можно утверждать, что использование мембранных систем является экономически более целесообразным, чем применение дистилляционных систем.

Почему мембранные системы получения воды для инъекций не получили широкого 

распространения?

Почему же мембранные технологии получения воды для инъекций при всех своих очевидных преимуществах не смогли завоевать популярность в фармацевтической отрасли? Это можно объяснить тем, что когда обратный осмос был впервые одобрен в качестве метода получения воды для инъекций, данная технология была не полностью «готова» для применения в этой сфере. Не было разработано оборудование обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой, а химическая дезинфекция не дает такого же эффекта, как термическая. Не существовало ни полностью пригодных мембранных элементов, ни возможности непрерывного функционирования при высоких температурах. Ранние неудачи затруднили дальнейшее внедрение технологии; в то время как сложностей с содержанием эндотоксинов не возникало, существовала проблема микробиологической чистоты. Технология ультрафильтрации была «готова», но не была одобрена Фармакопеей США и Европейской Фармакопеей.

Мембранная технология успешно применяется в получении воды для инъекций в Японии и США, однако использование таких установок ограничено производствами или сферами применения, для которых требования Европейской Фармакопеи не являются нормативным документом. Поскольку значительная часть фармацевтических предприятий производит продукцию для стран Европы, требование Европейской Фармакопеи в отношении получения воды для инъекций только методом дистилляции препятствует распространению мембранных технологий в этой отрасли.

Заключение

Большинство систем получения воды для инъекций являются дистилляционными. Дистилляция имеет долгую историю эффективного функционирования в области производства воды для инъекций. В других высокочистых отраслях промышленности в основном используют мембранные процессы, а не дистилляцию, но для этих производств не введены регуляторные нормы. Требования к качеству воды для использования в таких отраслях, как микроэлектроника, часто значительно строже требований к качеству воды для инъекций.

Фармакопеи США и Японии допускают использование мембранных установок наравне с дистилляционными. Статья Европейской Фармакопеи, предписывающая применять только дистилляцию, лишает компании, желающие выпускать продукцию, соответствующую требованиям Европейской Фармакопеи, возможности использовать альтернативные технологии. По этой причине мембранные технологии применяют только в случаях, когда не требуется соблюдение требований Европейской Фармакопеи или когда необходима вода такого же качества, как вода для инъекций, например для соблюдения параметров, изложенных в статье «Вода высокой степени очистки», для приготовления промежуточных продуктов или других нужд.

Несмотря на то, что некоторые мембранные установки эффективно функционируют уже несколько лет, данные об их работе далеко не так обширны, как об эксплуатации дистилляционных систем. Мембранные установки все чаще начинают вводить в эксплуатацию и рассматривать в качестве систем очистки воды в связи с более низкой стоимостью жизненного цикла, обусловленной уменьшением капитальных или эксплуатационных расходов. Выбор системы – это одно из многих рискованных решений, принимаемых в фармацевтическом производстве. Чтобы принять взвешенное решение, производителям необходимо учитывать тип продукта, рынок, капитальные затраты, расходы на коммунальные услуги, ввод в эксплуатацию / аттестацию, эксплуатационные расходы и риски.

По материалам компании Siemens

Читать подробнее...
Pharmaceutical_industry_review_310x220_eng
Pharmaceutical_industry_review_310x220