Зниження ризиків, пов’язаних з нітрозамінами, у рецептурах із застосуванням допоміжних речовин виробництва компанії DFE Pharma

Проблема нітрозамінів у фармацевтичній промисловості

Оцінка вмісту нітрозамінів у лікар­ських засобах є серйозною проб­лемою для розробників. У 2018 р. Європейське агентство з лікар­ських засобів (EMA) повідомило про відкликання препаратів, що містять валсартан, через контамі­націю нітрозамінами. Нітрозаміни є потенційними генотоксични ми агентами, і деякі з них класифіку­ють як ймовірні або можливі кан­церогени для людини. Прийнятні дози нітрозамінів деяких груп, які часто наявні в лікарських за­собах, коливаються від 26,5 до 96 нг/добу (FDA США, 2021; EMA, 2022).

Домішки нітрозамінів можуть потрапляти в продукцію під час виробництва лікарської субстанції або утворюватися в процесі збері­гання препаратів протягом терміну придатності. Якщо усунути доміш­ки, що утворюються під час вироб­ництва лікарської субстанції, ціл­ком можливо, то щодо тих, які утво­рюються в готовому лікарському засобі, це виключено. Вторинні аміни можуть реагувати з нітрозу­ючими засобами, такими як нітрит, що призводить до утворення нітро­замінів. Отже, кількість нітритів, сукупно присутніх у лікарській фор­мі, може впливати на рівень нітрозаміну, особливо для АФІ, схильних до розпаду.

Щоб вирішити ці проблеми, ре­гуляторні органи тепер вимагають від власників реєстраційних посвідчень (MAH) зменшити кількість домішок нітрозаміну. Управління з контролю за харчовими продукта­ми та лікарськими препаратами США (FDA) і EMA рекомендують триетапну стратегію: оцінка ризи­ку, тестування для підтвердження виявлених ризиків і звітування про зміни, внесені для запобігання та мінімізації утворення нітрозамі­нів (пом’якшення ризиків) (FDA США, 2021; EMA, 2022).

Під час оцінки ризиків допоміж­ні речовини розглядають як потен­ційні фактори, що спричиняють утворення нітрозамінів. Хоча ри­зик наявності нітрозамінів у допо­міжних речовинах загалом низь­кий, багато допоміжних речовин містять сліди нітритів, які за певних умов можуть призвести до утво­рення нітрозамінів. Постачальни­ки допоміжних речовин повинні надавати відповідну інформацію, щоб допомогти власникам реє­страційних посвідчень в оцінці ри­зиків наявності домішок нітрозамі­нів у готовому лікарському засобі.

Стратегії зниження ризиків

Стратегії зниження ризиків, ок­реслені FDA та EMA, включають розробку рецептур і кваліфікацію постачальників з акцентом на зменшенні кількості утворених ні­трозамінів.

Розробка рецептур передбачає зміну складу препарату із введен­ням допоміжних речовин, що мають нижчий вміст нітритів, для при­гнічення утворення нітрозамінів. Як стратегії пригнічення утворення нітрозамінів пропонують також включення антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота або альфа­токоферол, та підвищення рівня pH мікросередовища.

Кваліфікація постачальників – це рекомендована стратегія, ви­кладена в інструкціях FDA, яка може мати мінімальний вплив на реєстраційне досьє лікарського засобу. Цей підхід ґрунтується на помітних варіаціях рівнів нітратів і нітритів у різних партіях допоміж­них речовин і в різних постачаль­ників (Boetzel та співавт., 2022). Зазвичай постачальники допоміж­них речовин надають інформацію про наявність нітритів виключно на основі оцінки ризиків, тоді як у деяких випадках вміст нітритів визначають за допомогою менш чутливих аналітичних методів. Внаслідок цього розрізнити таких постачальників досить складно.

Варіабельність вмісту нітритів у різних допоміжних речовинах

Розуміння варіабельності рівнів нітритів у різних допоміжних речо­винах різних постачальників та у різних серіях є цінним для власни­ків реєстраційних посвідчень, які розглядають доцільність зміни ре­цептур або стратегій кваліфікації постачальників. Wu та співавт. (2011) досліджували рівні нітритів і нітратів у різних допоміжних речо­винах та виявили широко розпов­сюджені домішки, вміст яких змі­нювався залежно від типу допо­міжної речовини та постачальни­ка. Незначні відмінності у вироб­ництві, такі як технологічна вода, етапи кислотного титрування та сушіння, були запропоновані як фактори, що спричиняють появу цих домішок. Згідно з інформацією, розміщеною у базі даних «Ні­трити в допоміжних речовинах», що розробила компанія Lhasa Limited, як описано в статті Boetzel та співавт., було виявлено значні відмінності у рівнях нітритів між допоміжними речовинами різних постачальників.

В табл. 1 наведено середні рів­ні нітритів у восьми постачальни­ків мікрокристалічної целюлози (МКЦ) згідно з даними Boetzel та співавт. (2022). Важливо зазначи­ти, що кількість проаналізованих зразків відрізнялася для кожного постачальника. Для одержання до­даткової інформації читачі можуть ознайомитися з оригінальною статтею. Середні рівні нітритів мо­жуть суттєво відрізнятися між по­стачальниками, з коливаннями у понад 16 разів.

Для допоміжних речовин, наяв­них у рецептурі в значних кількостях, таких як наповнювачі, вплив домі­шок є відносно високим порівняно з інгредієнтами, що вводять у низьких дозах, такими як дезінтегранти, ков­зні речовини та мастила. Однак на­віть для допоміжних речовин, які вводять у низьких дозах, окремі ви­падки можуть потребувати розгляду. Наприклад, кросповідон, суперде­зінтегрант, показав рівень нітритів у 9–12 разів вищий, ніж у таких наповнювачів, як МКЦ і лактоза. Отже, внесок нітритів від кроспові­дону все ще може бути значним, незважаючи на його нижчу кон­центрацію. Заміна кросповідону на натрію кроскармелозу, що має в 15 разів нижчий середній вміст ні­тритів, може бути оптимальним ва­ріантом для рецептур, що містять АФІ, схильні до розпаду (Boetzel та спів авт., 2022).

Рівні нітритів у допоміжних речовинах виробництва компанії DFE Pharma

DFE Pharma як постачальник допо­міжних речовин активно вирішує проблеми утворення нітрозамінів. Використовуючи досвід своєї мате­ринської компанії Friesland Campina, яка займалася вивчен­ням нітрозуючих засобів у харчовій промисловості, DFE Pharma роз­почала підтримку власників реє­страційних посвідчень в оцінці ри­зиків, пов’язаних з нітрозамінами. Компанія розробила комплексну анкету, яка охоплює такі фактори ризику, як структура допоміжної речовини, процес виробництва, тип води, використання розчинни­ка, наявність амінів і застосоване обладнання. Результати показали дуже низьку ймовірність наявності нітрозамінів та нітрозуючих засо­бів, що було підтверджено аналі­тичними даними, які демонструють, що вміст нітрозамінів, нітратів та нітритів був нижче за межу ви­явлення.

Спочатку використаний метод кількісного визначення не був достат­ньо чутливим для виявлення низьких рівнів нітритів у допоміжних речови­нах. Для вирішення цієї проблеми було застосовано більш чутливий метод, а саме ISO 14673­2:2004 (E) «Сегментований аналіз потоку». Незважаючи на те, що цей метод був валідований для молока та мо­лочних продуктів, а не для допо­міжних речовин, він забезпечив кращу кількісну оцінку. В табл. 2 наведено дані про вміст нітритів і нітратів у допоміжних речовинах компанії DFE Pharma.

Зазвичай значення вмісту ніт­ритів у допоміжних речовинах DFE Pharma були нижчими від межі
кількісного визначення (МКВ) 0,1 ppm. Однак основним обмеженням цього підходу було те, що більшість продуктів мали рівні нітритів нижче МКВ методу виявлення. Отже, за­реєстроване значення вмісту ніт­ритів <0,1 ppm відповідає переоці­неному найгіршому сценарію, і точ­ні значення нижче рівня МКВ зали­шаються невідомими. Точніші дані будуть зібрані, коли більш чутливий метод кількісної оцінки стане до­ступним для тестування. При порівнянні отриманих да­них з висновками Boetzel та спі­вавт. стає очевидно, що компанія DFE Pharma забезпечує низькі
рівні нітритів у МКЦ, лактозі та су­пердезінтегрантах.

Оберіть DFE Pharma як свого основного постачальника для зниження ризику, пов’язаного з нітрозамінами

DFE Pharma виділяється на ринку допоміжними речовинами, які ма­ють надзвичайно низький рівень ні­тритів. Це досягнення відображає відданість компанії забезпеченню якості продукції протягом усього ви­робничого процесу. Коли справа до­ходить до вирішення проблеми нітрозамінів, незалежно від того, че­рез зміну рецептури чи кваліфікації постачальника, вибір DFE Pharma забезпечує впевненість і спокій. Досвід цієї компанії у постачанні до­ поміжних речовин високої та ста­більної якості робить її надійним ви­бором для потреб замовників.

Посилання:

1. EMA, 2022. Запитання та відповіді для власників реєстраційних посвідчень/заявників на отримання висновку CHMP щодо статті 5 (3) Регламенту (ЄС) № 726/2004 стосовно домішок нітрозаміну в лікарських засобах для медичного застосування. EMA/409815/2020 Ред. 11.
2. FDA США, 2021. Контроль домішок нітрозаміну в лікарських засобах для медичного застосування: Настанови для промисловості. Центр експертизи та досліджень лікарських засобів Сіл вер Спринг, штат Меріленд, США.
3. Boetzel R., Schlingemann J., Hickert S., Korn C., Kocks G., Luck B., Blom G., Harrison M., François M., Allain L., 2022. База даних вмісту нітритів у допоміжних речовинах: Корисний інструмент для допомоги в оцінці ризику наявності N-нітрозаміну для лікарських засобів. J. Pharm. Sci.
4. Wu Y., Levons J., Narang A.S., Raghavan K., Rao V.M., 2011. Реакційноздатні домішки в допоміжних речовинах: визначення профілю, ідентифікація та пом’якшення несумісності лікарських засобів і допоміжних речовин. Aaps Pharmscitech 12, 1248–1263.

Катерина Чуєнко,
менеджер відділу продажу фармацевтичної сировини
компанії IMCD Ukraine

Тел.: +38 (067) 823­02­10
katerina.chuienko@imcd.at
www.imcdgroup.com