Аморфизация кристаллических веществ может быть достигнута с помощью нескольких методов. Наиболее распространенным из них является плавление и затвердевание путем быстрого охлаждения над жидким азотом или медленного охлаждения при комнатной температуре. Другие способы аморфизации лекарственного средства включают измельчение, выпаривание растворителя, распылительную сушку и лиофилизацию. Аморфизация твердых веществ может быть достигнута за счет высокоэнергетического измельчения или совместного измельчения с помощью наполнителей, в результате чего образуются микронизированные частицы с их распределением по размерам на субмикронных уровнях. Эти аморфные формы находятся в более высоком энергетическом состоянии по сравнению с его кристаллическим аналогом и, следовательно, обеспечивают преимущество с точки зрения растворимости, растворения и биодоступности.
Аморфизованные формы кристаллических лекарств способствуют значительному улучшению скорости их растворения и повышению биодоступности.
В данной статье представлен более простой способ измельчения лекарств с помощью Neusilin® методом твердой дисперсии. Плохая растворимость в воде – большая проблема почти для 40 % новых химических веществ, выпущенных во всем мире, и процесс совместного измельчения с Neusilin® может решить эту задачу. В данной технической статье не рассматриваются все плюсы и минусы Neusilin®, но описаны преимущества применения синтетической формы магния алюмометасиликата в качестве наполнителя для совместного измельчения.
Обычное измельчение
Измельчение кристаллических лекарственных препаратов может быть достигнуто путем индуцированной аморфизации или преобразования в другие кристаллические полиморфы. Однако, несмотря на то что измельчение может привести к уменьшению размера частиц или превращению кристаллического состояния лекарственного средства в аморфное, стабильность этих составов подвергается более высокому риску из-за частичной аморфизации, температуры измельчения и т.д.
В процессе измельчения обычно образуются высокоэнергетические частицы, которые, как правило, возвращаются к кристаллическим формам, если в состав не было добавлено большое количество поверхностно-активного вещества или стабилизатора. В свою очередь, это может уменьшить растворимость и ухудшить растворение. Во время измельчения в шаровой мельнице возможно попадание влаги, вследствие чего в смеси образуются комки, что в дальнейшем нарушает процесс обработки.
Примеры исследований
1. Индометацин и Neusilin® US2
Индометацин является нестероидным противовоспалительным препаратом, который способствует уменьшению лихорадки, боли и воспаления. Это кристаллический и плохо растворимый в воде порошок, скорость его пероральной абсорбции часто контролируется скоростью растворения в пищеварительном тракте. Индометацин, совместно измельченный с Neusilin® US2 в соотношении 1 : 5 при относительной влажности 75 % и комнатной температуре в баночной мельнице, состоящей из цилиндрической фарфоровой банки и циркониевых шариков, привел к полной аморфизации в течение 5 дней.
Профили растворимости и растворения оценивали с использованием порошков в аппарате для растворения II типа USP. Профили растворения индометацина с Neusilin® US2 изначально и при хранении в течение 1 – 3 мес при температуре 40 °C и относительной влажности 75 % показали небольшое повышение максимальной переходной концентрации (MПК) от исходного образца до образца, хранящегося в течение 1 мес. Даль-нейшее хранение на протяжении 2 мес не изменило МПК. Максимальная стабильная концентрация (MСК) вначале была в 13 раз выше, чем растворимость кристаллического индометацина, и возрастала по мере хранения.
Аморфные твердые вещества сополимера индометацина с Neusilin® US2 (1 : 4 и 1 : 5) при относительной влажности 75 % были физически стабильными при хранении в течение 3 – 6 мес при температуре 40 °C и относительной влажности 75 %. Дальнейшее исследование объемов и диаметров пор для исходных и хранимых образцов не выявило различий, указывающих на то, что при хранении не происходит дальнейшего осаждения лекарственного средства из пор Neusilin® US2.
2. Ацеклофенак с Neusilin® US2
Ацеклофенак является нестероидным анальгетиком, жаропонижающим и противовоспалительным лекарственным средством группы плохо водорастворимых препаратов класса II БКС. Совместное измельчение ацеклоенака с Neusilin® US2 в соотно-шении 1 : 5 при температуре 25 °С в течение 20 ч с использованием модифицированной шаровой мельницы приводило к полной аморфизации. Исследования растворения препаратов in vitro, проведенные для чистого препарата, через 5 и 20 ч после совместного измельчения показали более высокую скорость растворения по сравнению с кристаллическим ацеклофенаком. Смесь ацеклофенака / Neusilin® US2 показала 103 % растворение в течение 3 ч по сравнению с 92 % – в конце 8-го часа.
