Флориан Банг1, Торстен Цех1, Силке Геберт2
1 Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE (Людвигсхафен, Германия).
2 Отдел Глобального технического маркетинга и управления продукцией BASF SE (Людвигсхафен, Германия).
Ответственный автор: thorsten.cech@basf.com
Введение
Различные активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) могут агрессивно влиять на слизистую оболочку желудка или же подвергаться распаду под воздействием соляной кислоты желудка. Учитывая это, твердые лекарственные формы для перорального применения, содержащие подобные вещества, должны обладать устойчивыми свойствами в отношении желудка для предотвращения проникновения соляной кислоты и высвобождения в нем лекарственного средства. Наиболее часто подобный профиль высвобождения достигается путем нанесения покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата [1].
Существует три различных типа сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (МАЕ): водная дисперсия, высушенный распылением не нейтрализованный или частично пренейтрализованный (6 моль%) порошок. Последние два типа позволяют готовить рецептуры покрытия на основе органических растворителей. Тем не менее оба порошка в основном применяют путем диспергирования в воде, поскольку составы на водной основе позволяют достичь более высокого содержания сухих веществ.
Цель исследования – сравнить три различных типа полимера с точки зрения приготовления соответствующих водных дисперсий для покрытия, процесса их нанесения и функциональных характеристик.
Материалы и методы
Как известно, ингибиторы протонного насоса вследствие их чувствительности к кислотной среде, нуждаются в покрытии кишечнорастворимыми оболочками. Учитывая это, в качестве модельного АФИ был выбран пантопразол (подверженный деградации под воздействием кислотной среды). Таблетки круглой формы диаметром 9 мм, содержащие 40 мг АФИ (состав указан в табл. 1), были произведены с помощью ротационного таблеточного пресса (XL 100, Korsch).
В целях предотвращения взаимодействия между АФИ и карбоксильными группами функционального полимера (MAE) на таблетки
наносили первичное покрытие немедленного высвобождения на основе привитого сополимера поливинилового спирта и макрогола (Kollicoat® IR, BASF). Затем наносили внешнее кишечнорастворимое покрытие, содержащее один из трех исследуемых продуктов: 30% дисперсию (1:1) сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (Kollicoat® MAE 30 DP, BASF), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) типа А (Kollicoat® MAE 100-55, BASF) и сополимер метакриловой кислоты
и этилакрилата (1:1) типа В (Kollicoat® MAE 100 P, BASF).
Все составы были приготовлены в форме водных дисперсий с содержанием сухого вещества 20% и добавлением триэтилцитрата (ТЭЦ) в качестве пластификатора в концентрации 10% (по отношению к полимеру) [2].
Все процессы покрытия осуществляли в коутере с боковой продувкой (XL Lab01, BOSCH Manesty), оснащенном одной форсункой OptiCoat (дополнительные сведения приведены в табл. 2).
Результаты и обсуждение
Рассеивание в жидкой среде нерастворимых в воде частиц приводит к образованию вязкотекучих систем, поэтому необходимо учитывать погрешность, возникающую при оценке динамической вязкости посредством стандартного ротационного реологического измерения. Тем не менее данный метод был пригоден для изучения различий между процессами приготовления трех продуктов Kollicoat® MAE.
Водную дисперсию непосредственно разбавляли и смешивали с пластификатором ТЭЦ. Для рассеивания в водной среде порошка, полученного с помощью метода распылительной сушки, необходима его частичная нейтрализация (от 4 до 6 моль% по отношению к карбоксильным группам). Для этого можно использовать натрия гидроксид или аммиак. Частично пренейтрализованный порошок можно непосредственно рассеивать без добавления каких-либо дополнительных веществ. В то же время при приготовлении частично пренейтрализованного материала отмечено начальное возрастание динамической вязкости с последующей стабилизацией значения в тех же пределах, что и у двух других продуктов (рис. 1).
Полученные значения электрофоретической подвижности (или зета-потенциала) трех дисперсий были идентичными, что позволило сделать вывод о весьма схожей стабильности по отношению к напряжению сдвига, наличию вспомогательных веществ или изменениям значений рН (рис. 2).
Общее время приготовления всех трех дисперсий было примерно одинаковым. Даже с учетом необходимости диспергирования порошков в воде ограничивающим фактором являлось рекомендуемое время добавления пластификатора, равное, как правило, 2 ч. Технологические характеристики трех рецептур были одинаковыми. Уровень покрытия, равный 3 мг/см2, позволил изолировать ядро таблетки, предотвратив высвобождение АФИ в течение 2-часового испытания растворения в искусственном желудочном соке. Однако частичная пренейтрализация карбоксильных групп улучшила растворимость полимера, ускорив растворение при рН 6,8 (рис. 3).
Более высокие уровни покрытия были необходимы для выполнения дополнительного требования: предотвратить поглощение кислоты в течение периода нахождения ядра в искусственном желудочном соке. Для рецептуры на основе водной дисперсии был достаточен уровень покрытия, равный 5 мг/см2, в то время как более высокая проницаемость частично нейтрализованных продуктов привела к необходимости повышения уровня покрытия соответствующей оболочкой до 8 мг/см2 (рис. 4).
Заключение
Различные физико-химические свойства трех типов сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата оказали определенное влияние на процесс приготовления дисперсий. При этом технологические свойства всех трех водных дисперсий были весьма схожими. Уровень покрытия, равный 3 мг/см2, нужен для предотвращения высвобождения АФИ во время испытания растворения в искусственном желудочном соке. Однако для предотвращения поглощения ядром кислотного раствора в течение того же периода
необходим дополнительный уровень покрытия.
Частичная пренейтрализация порошковых типов (необходимая для диспергирования в водной среде) улучшила растворимость полимера, в результате чего были ускорены как высвобождение АФИ при рН 6,8, так и проникновение кислоты. Для предотвращения поглощения кислоты было необходимо 8 мг/см2 покрытия вместо 5 мг/см2.
Больше информации представлено на сайте - www.pharma.basf.com
Для запроса образцов свяжитесь с нами по адресу: pharma.solutions@basf.com
