Оцінка ефективності пресування порошкової суміші

Торстен Агнезе¹, Торстен Цех¹

¹ Європейська фармацевтична прикладна лабораторія, Pharma Solutions, BASF SE (Німеччина).

Відповідальний автор: thorsten.cech@basf.com

Вступ

З метою забезпечення вивільнення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) відповідно до необхідного профілю таблетки повинні відповідати низці вимог. Зазначений параметр зазвичай залежить від міцності таблетки щодо роздавлювання. Стійкість таблеток до механічних впливів позначається також на якість і надійність таких процесів, як нанесення покриття та упаковка. Тому в процесі розробки складу рецептури дуже важливою є оцінка характеристик таблетування порошкової суміші. Діаграми, що відображають залежність міцності таблетки від застосованого тиску пресування, є найважливішим інструментом оцінки та оптимізації ефективності порошкової суміші з точки зору процесу таблетування.

Для отримання стабільної рецептури необхідно знати характеристики таблетування порошкової суміші. Це також важливо при здійсненні інших проєктів із розробки подібних лікарських форм (наприклад, перорально диспергованих таблеток – ОДТ). Однак, досвід показує, що обов’язковою умовою є застосування стандартизованих методів аналізу, які не залежать від розміру таблеток.

Мета цього дослідження – пояснити, як необхідно аналізувати характеристики ущільнюваності (таблетованості) для зіставлення різних сумішей для таблетування. Як конкретний приклад були використані два склади для ОДТ [1, 2].

Матеріали і методи

Для розробки ОДТ застосовували цетиризину гідрохлорид і лопераміду гідрохлорид (Selectchemie AG). АФІ додавали до таблетованої суміші після процесу гранулювання.

Як наповнювач використовували гранули, отримані шляхом агломерації дрібного порошку лактози (GranuLac® 230, Meggle Pharma), як зв’язуючу речовину – клейстер із нативного кукурудзяного крохмалю (C*PharmGel™, Cargill) [3, 4]. Дрібний порошок поперечно­зшитого полівінілпіролідону (кросповідон, Kollidon® CL­SF, BASF) додавали після гранулювання як дезінтегрант. До таблетованої суміші уводили лубрикант магнію стеарат (Bärlocher). Детальний опис складу наведено нижче (табл. 1, 2).

Волога грануляція

Процес вологої грануляції здійснювали за допомогою високо­швидкісного змішувача­гранулятора (Diosna P 1/6, Dierks & Söhne) за швидкості лопатевої мішалки 200 об/хв і чопера – 2000 об/хв. Додавання зв’язуючого розчину на водній основі проводили про­тягом 120 с, після чого матеріал був гранульований упродовж 180 с. Вологі агломерати пропускали через вібраційне сито (отвори 1,6 мм, AR400, ERWEKA), просушені на піддоні (за температури навколишнього середовища) і потім просіяні крізь сито з отворами 0,8 мм.

Таблетування

Процес таблетування проводили на однопуансонному таблетковому пресі XP 1 (Korsch) із використанням плоских фасеткових пуансонів діаметром 6 мм (лопераміду гідрохлорид) і 8  мм (цетиризину гідрохлорид). Сила пресування становила від 1 до 7 кН (що відповідає тиску пресування від 40 до 240 МПа) за швидкості таблетування 20 таблеток на 1 хв. Таблетки (20 одиниць) аналізували за допомогою автоматичного тестера (HT100, Sotax).

Результати та обговорення

Два АФІ значно відрізняються за зовнішніми характеристиками: цетиризину гідрохлорид – це дрібні, частково агреговані частинки зі значною площею поверхні (рис. 1), у той час як частки лопераміду гідрохлориду мають більш пластинчасту кристалічну структуру (рис. 2). З огляду на відмінності в морфології та розподілі розміру частинок двох речовин виявлялося ймовірним, що тип використаного АФІ міг уплинути на характеристики таблетування.

Для оцінки характеристик таблетування була підготовлена діаграма ущільненості, що відображає залежність міцності таблетки до роздавлювання від тиску пресування (рис. 3). Згідно з цією діаграмою таблетки на основі цетиризину гідрохлориду мали нижчу міцність щодо роздавлювання, ніж таблетки, що містили лопераміду гідрохлорид. У той же час слід ураховувати, що таблетки з різними АФІ також відрізнялися за розмірами. Діаметр таблеток на основі лопераміду гідрохлориду становив 6 мм, тоді як на основі цетиризину гідрохлориду – 8 мм. Отже, одній і тій самій силі пресування, наданій на суміш, що таблетується, відповідали дуже різні показники тиску пресування.

Сила пресування є одним із встановлюваних параметрів таблеткового пресу, тому зазвичай її застосовують у діаграмах ущільненості. Однак для порівняння характеристик таблетування порошкових сумішей при виробництві таблеток різного розміру необхідно брати до уваги також їхні розміри. Для належного виконання цього завдання сила пресування має бути перетворена на тиск пресу­вання (рівняння 1).

При побудові графіка залежності міцності на роздавлювання від сили пресування (рис. 4) було досягнуто нормалізації кривої таблетованості і більшої подібності обох складів. Однак у зазначеній адаптації діаграми взято до уваги лише діаметр без урахування відмінностей у загальному обсязі таблетки. Рецептура ОДТ на основі цетиризину гідрохлориду містила 200 мг активної речовини, тоді як рецептура лопераміду гідрохлориду містила 100 мг активної речовини при половині таблетки. Отже, для побудови діаграми, що дозволяє належним чином зіставити обидва препарати, також необхідно було нормалізувати значення міцності на роздавлювання. Це було зроб­лено шляхом розрахунку поперечного перерізу таблеток та перетворення міцності на роздавлювання на міцність на розтягування (рівняння 2) [5].

Діаграма ущільненості, що відображає міцність на розтягування залежно від тиску пресування, дозволила ретельно порівняти дві рецептури (рис. 5). Нормування обох осей надало міцну основу належного проведення порівняльного аналізу. Очевидно, що властивості таблетування обох рецептур є однаковими. Це видається обґрунтованим, оскільки вміст АФІ в них був дуже низьким.

Слід зважати на те, що міцність таблеток на роздавлюван­ня безпосередньо вимірюють, тоді як міцність на розтягування розраховують за допомогою двох параметрів (міцність до роздавлювання та висота таблетки), що прямо залежать від тиску пресування. В результаті використання останнього із цих параметрів у діаграмі ущільнюваності призводить до більш значущої крутості нахилу функції.

Висновки

Діаграма ущільнення виступає найбільш точним інструментом для порівняння властивостей таблетування різних порошкових сумішей. Проте передумовою належного дослідження є нормування осей. Для отримання результатів, що не залежать від розмірів таблеток, є необхідним перетворення сили пресування на тиск пресування і міцності на роздавлювання до міцність на розтягування. Зображення міцності на розтягування як функції тиску пресування дозволяє порівняти характеристики таблетування різних препаратів незалежно від розмірів таблеток, що є найважливішим інструментом розробки складу препаратів. Однак потрібно враховувати, що така функціональність має непрямий характер. Отже, за наявності значних відмінностей для розуміння основних причин необхідні додаткові діаграми (пресованість і здатність до з’єднання) [6].

ТОВ ТК «Аврора»
Україна, м. Київ, 04112,
вул. Дегтярівська, 62
Тел.: +380 (44) 594 8777
sales@tc­aurora.com
www.aurora­pharma.com