Введение
Методика «Качество путем разработки», или Quality by Design (QbD), стала одним из существенных требований в фармацевтической промышленности. Согласно руководству ICH, в процессе разработки продукта необходимо определить и оценить критические показатели качества (КПК, Critical Quality Attributes) и критические параметры процесса (КПП, Critical Processing Parameters) [1]. Кроме того, для надлежащего производства фармацевтических продуктов необходимо глубокое понимание процесса.
Ибупрофен является весьма сложным веществом с точки зрения прямого прессования. Низкая температура плавления и неблагоприятная форма частиц приводят к возникновению многочисленных проблем (например, налипания) в процессе таблетирования. Однако для устранения данных проблем, которые возникают на этапе разработки, существуют коммерчески доступные готовые решения, позволяющие значительно повысить технологичность. Ибупрофен DC 85 W является совместно переработанным материалом, требующим добавления только лубриканта для применения в процессе таблетирования. В ротационных таблеточных прессах с внешней лубрикацией Ибупрофен DC 85 W можно рассматривать как готовую к применению смесь для таблетирования.
Согласно основным требованиям QbD, гранулометрический состав (ГС) продукта, количество мелких частиц или истираемость гранул потенциально являются КПК [2]. Цель данного исследования – определить, насколько изменение указанных характеристик критично с точки зрения технологичности Ибупрофена DC 85 W и свойств полученных таблеток, что, в свою очередь, позволяет рассматривать его в качестве КПК. Для глубокого понимания процесса и продукта используют графики уплотняемости, прессуемости и способности к соединению [3].
Материалы и методы
Ибупрофен DC 85 W (BASF) является предварительно разработанным гранулированным материалом для процесса прямого прессования. Он содержит связующее (микрокристаллическая целлюлоза) и дезинтегрант (натрия кроскармеллоза). Для осуществления процесса необходимо добавить только определенное количество стандартного лубриканта (например, магния стеарата). Продукт был специально разработан для
упрощения производства таблеток ибупрофена и устранения проблемы его неизбежного налипания (вызванного низкой температурой плавления) путем покрытия гранул оболочкой из наночастиц коллоидного кремния диоксида (рис. 1).
Две серии гранул ибупрофена (серии сравнения 1 и 2) были произведены согласно рецептуре и производственной процедуре Ибупрофен DC 85 W. Однако изменение параметров производства привело к тому, что обе серии сравнения отличались прочностью гранул и гранулометрическим составом. Затем было проведено сравнение обеих серий с коммерчески доступным продуктом (Ибупрофен DC 85 W).
Истинная плотность
После вакуумной сушки (10 мбар) в течение приблизительно 12 ч образцы в азотной атмосфере помещали в газовый пикнометр вместимостью около 10 см2 (Micromeriticy, AccuPyc 1340). Истинную плотность гранул (n=3) определяли при температуре 23,0 °C ± 0,1 K и давлении заполнения 19,5 psig (фунт/кв.дюйм, манометрических). Анализ был остановлен при достижении 0,020 psig/мин [5].
Истираемость гранул
Истираемость гранул определяли с помощью воздухоструйной просеивающей машины LPS 200 (Rhewum LPS 200 MC, n=2) [4]. Образцы массой от 10 до 15 г помещали в стандартное сито с размером ячейки 150 мкм. Содержание мелких частиц определяли с помощью воздушной струи 20 м3/ч через 1 мин, истинную истираемость – с помощью воздушной струи 70 м3/ч через 1, 3, 5, 10 и 15 мин тестирования путем вычисления остаточной массы материала на сите. Уменьшение массы образца в течение определенного времени является показателем истираемости гранул.
Гранулометрический состав
Определение ГС проводили с использованием фармакопейного набора сит (Retsch AS 200) и образца массой 25 г. Тестирование выполняли в течение 5 мин с амплитудой 2,0 мм/'г'. Размеры ячеек используемых сит составили 125, 180, 300, 850, 1180 и 1400 мкм.
Для получения репрезентативных результатов использовали делитель образцов (Retsch PT 100).
Таблетирование
Смесь для таблетирования была получена путем добавления 0,5% магния стеарата (Beorlocher). Оба компонента просеивали (гранулы ибупрофена через сито размером 3,8 мм, магния стеарат – через сито размером 0,8 мм) и затем перемешивали в миксере Turbula® T2C в течение 2 мин.
Прессование проводили на однопуансонном таблеточном прессе Korsch XP 1 с плоскоцилиндрическими пуансонами и фасеткой диаметром 12,0 мм. Усилия прессования составляли от 4 до 30 кН (29 – 282 МПа) при скорости таблетирования 10 таблеток в 1 мин, целевая масса таблеток – 473 мг, что соответствовало дозе ибупрофена 400 мг.
Образцы, полученные при каждом усилии прессования, анализировали с помощью автоматического тестера Sotax HT 100 для определения таких параметров, как толщина, диаметр и прочность на раздавливание (n=20). Полученные результаты затем использовали для оценки свойств таблетирования трех различных продуктов путем построения следующих графиков:
• График уплотняемости, отображающий полученные значения прочности на растяжение таблеток (Н/мм2) в зависимости от давления прессования (МПа).
• График прессуемости, отображающий извлеченную твердую фракцию (–) таблеток в зависимости от давления прессования (МПа).
• График связуемости, отображающий полученные значения прочности на растяжение таблеток (Н/мм2) в зависимости от извлеченной твердой фракции (–).
Тест «Распадаемость»
Время распадаемости каждого образца (n=6) определяли с помощью фармакопейного тестера распадаемости (Erweka ZT74). Средой тестирования был фосфатный буфер (pH 7,2) при температуре 37 °C ± 1 K.
Тест «Растворение»
Анализ профиля растворения проводили на таблетках, полученных при усилии прессования 10 кН (88 МПа), с помощью стандартного USP-аппарата 2 с лопастной мешалкой (Erweka DT720) с непрерывным УФ-анализом (Agilent 8453). Тестирование растворения проводили в 900 мл фосфатного буфера при pH 7,2 (37 °C ± 0,5 K, 50 об/мин).
