Об`єктивний інформаційний канал
для професіоналів галузі

Фармацевтична галузь/ Pharmaceutical Industry review, 2021, №3 (86) червень

Виробництво та тестування мультипартикулярних систем: сучасний стан

Валентин Могилюк, к. фарм. н. Valentyn.Mohylyuk@gmail.com

По прочтении данной публикации Вы получите представляют мультипартикулярные системы и какие пероральные лекарственные формы (ЛФ) к ним относятся. Кроме того, мы постараемся устранить путаницу в аббревиатурах, которая произошла вследствие «сложностей» перевода, расскажем об эволюции использования мультипартикулярныx ЛФ, их преимуществах и основных методах производства. Отдельно остановимся на передовых методах анализа, которые могут существенно облегчить и ускорить процесс разработки и изучения препаратов сравнения.

Аббревиатуры и путаница. Положение дел

Англоязычная аббревиатура MUPS (multi-unit pellet-system или multiunit particulate system) довольно часто встречается в научной и научнопопулярной фармацевтической литературе для обозначения мультипартикулярных систем. Помимо упомянутых названий используют также синонимичные по значению термины: multiparticulate system, multiunit systems, multiple unit tablet (MUT), tablet of multi-unit pellet system (TMUPS) и некоторые другие.

Путаницу при использовании сокращения MUPS вносят и названия препаратов производства компании AstraZeneca, инкорпорировавшие в названии MUPS® в качестве торговой марки, как, например, таблетки LOSEC® MUPS®, содержащие спрессованные кишечнорастворимые пеллеты омепразола [1]. Дополнительную неразбериху вносит транслитерация подобных названий, результирующая в ЛОСЕК® МАПС®, которая отдаляет причастного к использованию продукта специалиста
и потребителя от физического понимания аббревиатуры MUPS/МАПС.

Получается, что следуя той же логике, Esomeprazol MUT Sandoz® должен быть преобразован в Эзомепразол МАТ Сандоз®. Разбирая аббревиатуры, трудно обойти стороной такой мировой блокбастер, принадлежащий компании AstraZeneca, как Betaloc® ZOK, именуемый у нас Беталок® ЗОК. Данный препарат также является мультипартикулярной системой и представляет собой пеллеты с пролонгированным высвобождением действующего вещества, спрессованные в таблетку, которая, в свою очередь, покрыта оболочкой, облегчающей проглатывание [2]. В отличие от MUPS, MUT или TMUPS аббревиатура ZOK в данном случае обозначает zero order kinetics, то есть кинетику нулевого порядка, описывая характер высвобождения действующего вещества, а не структурные особенности ЛФ.

К сожалению, в постсоветских странах, долгое время разделявших единую парадигму функционирования фармацевтической отрасли и отставших от передовых западных стран в развитии фармацевтического оборудования и сопряженных технологий, даже сегодня не все специалисты, принимающие участие в разработке и производстве, в достаточной мере знакомы с мультипартикулярными системами. Поэтому не стоит удивляться, что наше медицинское и фармацевтическое сообщество, коммуницирующее с пациентом, не знает или в недостаточной мере владеет информацией об их отличиях и преимуществах.

При этом использование очевидных преимуществ мультипартикулярных систем может позволить компаниям выгодно позиционироваться – противопоставить себя и дистанцироваться от конкурентов, выпускающих тривиальные ЛФ, или же догнать передового западного конкурента.

Определение мультипартикулярных систем

Мультипартикулярные системы – это собирательное название ЛФ, из которого следует, что мультипартикулярные системы состоят из отдельных частиц (чаще всего это частицы, близкие к сферической форме, – пеллеты). Важно, что каждая из этих частиц по отдельности ответственна за высвобождение действующего вещества. К мультипартикулярным ЛФ можно отнести саше, капсулы, таблетки, диспергируемые таблетки, орально-диспергируемые таблетки, сухие суспензии и другие формы, в которых содержатся частицы с предопределенным/запрограммированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента (АФИ).

Например, эти частицы/пеллеты могут обеспечивать маскировку вкуса, пролонгированное или отсроченное высвобождение.

Преимущества мультипартикулярных систем и подходы к их использованию 

Если для матричных таблеток или таблеток, покрытых функциональной оболочкой, профиль высвобождения АФИ зависит от всей ЛФ, то в мультипартикулярных ЛФ полный профиль высвобождения является суммой высвобождения из составляющих ее частиц. Если, например, повреждена кишечнорастворимая оболочка обычной таблетки, то вся доза АФИ может высвободиться в желудке, что нивелирует эффект принятого препарата и может нанести вред пациенту. Если же в капсуле/таблетке, состоящей из двух-трех сотен пеллет, повреждена кишечнорастворимая оболочка нескольких пеллет, то это существенно не скажется ни на профиле высвобождения АФИ, ни на ожидаемом фармакологическом эффекте. Таким образом, мультипартикулярные системы предоставляют возможность диверсифицировать риски.

Помимо этого мультипартикулярные системы, в которых каждая частица/пеллета ответственна за высвобождение АФИ, позволяют гибко варьировать дозу без изменения профиля высвобождения. Например, капсула, содержащая 100 пеллет и двойную дозу, соответствующую 200 пеллетам, имеет одинаковый профиль высвобождения (при соблюдении «sink conditions»).

Будучи составной частью мультипартикулярных систем, размер частиц/пеллет, как правило, варьирует в диапазоне 100 – 2000 мкм и имеет соответственно достаточно низкую удельную поверхностную площадь в сравнении с порошковыми АФИ, что снижает поверхность контакта с другими АФИ в случае комбинированных ЛФ. Наличие на поверхности частицы функциональной оболочки обеспечивает физическую изоляцию и в принципе нивелирует контакт разных АФИ между собой, устраняя проблемы, связанные с совместимостью и стабильностью АФИ в ЛФ.

Размер частиц/пеллет также имеет немаловажное значение. На сегодня известно, что трудности с проглатыванием твердой пероральной ЛФ являются одной из основных проблем комплаенса.

Традиционно это особенно актуально для педиатрической и гериатрической популяционных групп, однако все чаще появляются сведения о существенной доле пациентов среднего возраста, испытывающих неудобства, дискомфорт и даже трудности с проглатыванием. Часто они прибегают к дроблению или раскалыванию таблеток на кусочки, что в подавляющем большинстве случаев не предусмотрено инструкцией к применению. К традиционным подходам решения данной проблемы можно отнести использование альтернативных путей введения, что не всегда удобно или доступно, либо альтернативных ЛФ (капли, сиропы, суспензии и т.п.). Применение последних сопряжено с ассоциированными вкусовыми характеристиками АФИ и возможно за счет применения коррегентов вкуса, конкурирующих за связывание с вкусовыми рецепторами, и предполагает профиль немедленного высвобождения. Однако в большинстве случаев коррегенты вкуса недостаточно эффективны, так как не могут исключить контакт АФИ с вкусовыми рецепторами, поэтому в развитых западных странах мультипартикулярные ЛФ (саше, диспергируемые и орально-диспергируемые таблетки и пр.), содержащие частицы с функциональными маскирующими вкус оболочками,  приобретают все б льшую популярность [3]. Помимо нанесения на поверхность пеллет функциональных оболочек, препятствующих высвобождению АФИ в ротовой полости и маскирующих таким образом вкус, при производстве пероральных ЛФ обращают внимание и на размер частиц. Поскольку крупные частицы вызывают неприятные ощущения в ротовой полости, при изготовлении таких ЛФ стараются использовать пеллеты меньшего размера [4, 5].

К относительно новому подходу к доставке АФИ в тех случаях, когда вкус можно скорригировать, относят пластиковые трубочки, ограниченные с двух сторон фильтрами и наполненные пеллетами [6]. При потреблении жидкости через такую трубочку пеллеты постепенно растворяются и высвобождают АФИ (рис. 1). Если в случае ЛФ с немедленным высвобождением возникает вопрос в отношении маскировки вкуса, который потенциально может быть решен без применения мультипартикулярных ЛФ, то при пролонгированном или отсроченном/модифицированном высвобождении обойтись без них вряд ли получится, а дробление обычно таблетки изменит профиль высвобождения, фармакокинетику и фармакодинамику препарата.

Относительно недавно на рынке появилось специальное шприц-устройство, которое позволяет объемно дозировать суспендированные частицы/пеллеты [7], тем самым повышая удобство использования жидких мультипартикулярных ЛФ (рис. 2).

 

Помимо вышеупомянутых есть категории пациентов с дисфагией, в том числе инсульт-ассоциированной.

Дисфагия подразумевает патологические проблемы, связанные с проглатыванием слюны, жидкости или пищи и сопряжена с риском попадания жидкости/частиц в дыхательные пути, что ставит под угрозу здоровье и жизнь пациента. Разработка пероральных ЛФ для снижения рисков у лиц этой категории – серьезный вызов, так как выходит за рамки традиционных подходов и ЛФ. Набирающей популярность тенденцией для решения данной проблемы является использование желеобразного носителя определенной реологии, который снижает вероятность аспирации, и интеграции в него пеллет с запрограммированным профилем высвобождения [8].

Продвигаясь по пищеварительному тракту вниз от ротовой полости, глотки и пищевода к желудку, необходимо упомянуть другие особенности мультипартикулярных ЛФ, связанных с их размером. Дело в том, что пилорический сфинктер желудка контролирует перемещение содержимого желудка далее в двенадцатиперстную кишку. В ряде научных исследований было установлено, что пеллеты проходят через пилорический сфинктер быстрее и более предсказуемо в сравнении с нераспадающимися таблетками (например, матричными таблетками, таблетками с оболочками, обеспечивающими пролонгированное или модифицированное/рН-зависимое высвобождение) [9]. Помимо этого матричные таблетки с пролонгированным высвобождением АФИ могут подвергаться деформации под влиянием механического воздействия перистальтических сокращений пищеварительного тракта и соответственно менять профиль высвобождения АФИ и фармакокинетику [10], чего можно избежать, используя мультипартикулярные ЛФ. Таким образом, профиль высвобождения и соответственно фармакокинетический и фармакодинамический профили пеллет более предсказуемы/ воспроизводимы/ надежны.

Принимая во внимание рН, активность пищеварительных ферментов, ферментов-переносчиков, проницаемость стенки кишечника и другие факторы, для современной фармации доставка АФИ в толстый кишечник представляет практический интерес с целью разработки соответствующих препаратов и лечения хронических аутоиммунных воспалительных заболеваний слизистой оболочки толстой кишки (неспецифический язвенный колит), болезни Крона и онкологических заболеваний. Пероральная доставка АФИ в толстый кишечник – непростая задача и сопряжена с трудно регулируемым временем транзита через предшествующие отделы пищеварительного тракта и недостаточной надежностью высвобождения АФИ именно в толстом кишечнике. Известен при мер, когда триггерные механизмы высвобождения АФИ срабатывали не для каждой принятой таблетки препарата, предназначенного для доставки в толстый кишечник. В этой связи мультипартикулярные ЛФ могут оказаться более надежными как с точки зрения предсказуемости транзита через пищеварительный тракт, так и вследствие диверсификации риска за счет количества частиц, ответственных за высвобождение всей дозы препарата.

О пеллетах и методах их производства 

Пеллеты являются наиболее распространенными составляющими мультипартикулярных ЛФ, поэтому важно понять, почему они получили столь широкое распространение. Пеллеты – это частицы со сферической или, точнее сказать, с близкой к сферической формой и относительно небольшим диапазоном размеров (рис. 3). Такая форма позволяет достаточно легко рассчитать приблизительную поверхностную площадь и объем частицы. Поскольку основными механизмами высвобождения АФИ из пеллет являются диффузия, осмос и эрозия, расчетные значения поверхностной площади и объема частиц в комбинации с функциональным покрытием определенной толщины или определенным матрицеобразователем позволяют программировать
высвобождение АФИ.

По структуре пеллеты могут быть матричного, резервуарного (с функциональной оболочкой) или комбинированного типа. В матричных пеллетах АФИ равномерно распределен в матрицеобразователе. Такие пеллеты производят с помощью метода прямой пеллетизации: экструзии-сферонизации, роторной грануляции или грануляции с высоким усилием сдвига, предполагающей
последующее фракционирование.