Открытия, сделанные в биомедицинской области за последние несколько лет, носят преобразующий характер и в ближайшем будущем, вероятно, приведут к серьезным сдвигам в отрасли, привлечению новых инвесторов и определению направленности R&D в предстоящем десятилетии. В данном обзоре описаны важные инновационные направления, выделены новые участники рынка и представлены основные достижения в области R&D.
мРНК-вакцины и методы лечения с использованием РНК
2020 год и начало 2021-го продемонстрировали миру важность гибкости в системе здравоохранения: пандемия COVID-19 объединила всех в общей борьбе с вирусом и стимулировала развитие биотехнологий, инновационных способов лечения и методов открытия лекарств.
Вакцины на основе матричной РНК (мРНК) против коронавирусной болезни от Pfizer и Moderna продемонстрировали, насколько мощными могут быть методы лечения на основе РНК. мРНК – это молекулы-«почтальоны», которые передают инструкции от ДНК в специализированные органеллы по производству протеинов – рибосомы. Введение мРНК позволяет клеткам самим произвести необходимые протеины вируса («антигены»), на которые организм сможет развить иммунный ответ, а также приобрести «память» о данном патогене и иммунитет против заражения в будущем.
Совершенно иной инновационный подход к управлению экспрессией белков разработан компанией Urania Therapeutics. Фокус внимания Urania Therapeutics сконцентрирован на РНК в рибосомах для лечения моногенных орфанных заболеваний. 10 – 15% редких генетических заболеваний вызваны потерей полноразмерного белка во время трансляции. Рендомные мутации в генах приводят к образованию стоп-кодонов на мРНК, которые прерывают процесс экспрессии белка до его завершения. Urania Therapeutics работает над «читаемыми» соединениями, которые помогают рибосомам преодолевать ранние стоп-кодоны и производить целевой белок. Urania Therapeutics – относительно новая компания, в 2019 – 2020 гг. она собрала USD 6,2 млн в рамках стартового финансирования.
Другой метод лечения – регулирование и изменение наших собственных молекул РНК путем изменения паттернов экспрессии белков или иногда даже отключения образования белка в организме (так называемая РНК-интерференция). Компания Arrakis Therapeutics из Массачусетса недавно подписала соглашение с крупным фармацевтическим производителем лекарств Roche на использование платформы Arrakis для разработки лекарств, нацеленных на малые молекулы РНК. В рамках этого партнерства Arrakis получит до USD 200 млн.
Еще один фармацевтический гигант, Astra Zeneca, начал сотрудничество с компанией Gatehouse Bio в целях применения своей платформы sRNAlytics. Платформа использует библиотеку из 1,4 млн характеристик РНК, а также задействует алгоритмы машинного обучения для определения РНК-мишеней и открытия терапевтических средств следующего поколения.
Цель такого сотрудничества – обнаружить новые мишени для респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний.
Эпитранскриптомика
Эпигенетика – хорошо известная ветвь современной генетики, и почти каждый специалист в области естественных наук знаком с этим термином, однако эпитранскриптомика не так популярна. Идея эпитранскриптомики аналогична: она описывает различные модификации РНК, например, метилирование. С точки зрения фармацевтики, факторы, ответственные за модификации РНК, являются перспективными терапевтическими мишенями, поскольку они модулируют экспрессию белка.
Accent Therapeutics обнаружила потенциал в ингибировании белков, модифицирующих РНК (БМР), ингибиторными низкомолекулярными лекарствами (НМЛ) для лечения различных типов рака. Неправильное функционирование БМР вызывает большое количество злокачественных новообразований – начиная от лейкемии и заканчивая опухолями головного мозга, и Accent разрабатывает методы лечения на основе этого открытия. В 2018 г. Accent получила USD 40 млн в раунде A от трех инвесторов, а через два года привлекла еще USD 63 млн в раунде B с хорошими перспективами роста.
Научные открытия профессоров Тони Кузаридеса и Эрика Миска из Кембриджа стали основой деятельности другой компании по эпитранскриптомике – Storm Therapeutics. Storm Therapeutics разрабатывает платформу для открытия лекарств, ориентирован ную на ферменты, модифицирующие РНК, особенно РНК-метилтрансферазы. В апреле 2021 г. Storm обнародовала данные о своих инновационных ингибиторах METTL3, эффективных против острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и твердых опухолей. Компания привлекла в общей сложности USD 40 млн за 5 раундов.
РНК-таргетинг с помощью малых молекул
За исключением модификации работы регуляторов РНК, другим подходом к таргетингу является прямое воздействие с помощью малых молекул. РНК широко известна своей стойкостью к ингибированию низкомолекулярными соединениями, однако ученым удалось найти ключ и к этой загадке. Анализируя последовательность РНК, можно обнаружить регионы связывания и предсказать характер взаимодействия в них. На сегодня биоактивные молекулы могут способствовать опосредованной малыми молекулами таргетной деградации РНК-мишеней (рибонуклеаза-нацеленные химеры, RIBOTAC) и даже прямому расщеплению РНК, локально контролируя работу транскриптома человека.
Expansion Therapeutics, расположенная в Сан-Диего, была основана в 2016 г. На данный момент компания завершила раунд A финансирования и смогла собрать USD 55 млн. Expansion нацелена на борьбу с РНК-опосредованными заболеваниями с помощью низкомолекулярных лекарств. Важным игроком в мире таргетинга РНК с помощью малых молекул является вышеупомянутая Arrakis Therapeutics. Ее ассортимент кандидатов в лекарственные препараты направлен на лечение неврологических расстройств, редких заболеваний и различных видов рака.
Продолжение интервью читайте в pdf-формате ниже.
