Допустим, что предприятие, находящееся в России, планирует заменить систему получения, хранения и распределения воды для фармацевтических целей. Готовую продукцию (таблетки и глазные капли) оно поставляет на рынки России, Казахстана, Украины и Беларуси, а в будущем также предполагается выход на рынки некоторых стран ЕС. Какими нормативными документами в такой ситуации следует руководствоваться предприятию, чтобы проектируемая новая система водоподготовки соответствовала требованиям GMP, существующими в каждой из стран? Попробуем разобраться в этом сложном вопросе.
Петр Шотурма,
инженер-технолог
фармацевтической промышленности,
эксперт по вопросам GMP
Определяющим фактором выбора нормативной базы для проектирования и строительства новой системы водоподготовки являются нормы и правила страны, в которой находится производственное предприятие, наравне с нормами и правилами стран, куда поставляются лекарственные препараты. Данный постулат может быть дополнен нормой из Правил GMP ВОЗ: «Компании, стремящиеся продавать продукцию на нескольких рынках, должны установить спецификации качества воды, выбрав наиболее жесткие требования каждой из соответствующих Фармакопей». Для экспорта лекарственных препаратов из нашего условного предприятия все страны принимают за основу правила Надлежащей Производственной Практики (НПП), действующие в странах ЕС [1], и соответственно гармонизированные в России, Казахстане, Украине и Беларуси варианты гармонизированных правил.
| Таблица 1. Адаптированные версии
Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use |
||
| Оригинальное название
документа |
Название документа,
действующего в РФ |
Название документа,
действующего в Украине |
| CPMP/QWP/158/01 Note for
Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, EMEA, 2002 [3] |
«Руководство по качеству
воды для применения в фар- мации. Методические реко- мендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социаль- ного развития РФ, 2009 [4] |
СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013
«Лекарственные средства. Качество воды, применяемое в фармации», МЗ Украины, 2013 [5] |
Таким образом, спецификация качества воды должна быть составлена на основе действующей Европейской Фармакопеи [2].
Важным этапом будет определение качества воды, входящей в состав готовых лекарственных средств, и качество воды для процессов очистки. Для этих целей не обходимо использовать руководящие указания Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use [3] Европейского Агентства по лекарственным препаратам (EMA). В России и Украине изданы адаптированные версии данного документа (табл. 1).
В рамках законодательства РФ в сфере фармацевтического производства данное руководство не имеет силы закона; его следует рассматривать как гармонизированную позицию европейского фармацевтического сектора; соблюдение положений данного документа заинтересованными сторонами будет способствовать облегчению проведения экспертизы, а также повышению качества лекарственных препаратов в РФ. Тем не менее могут быть использованы альтернативные подходы при условии их соответствующего научного обоснования.
Для нашего предприятия будут применимы следующие рекомендации из руководства EMA [3]: «Качество воды, применяемой в качестве вспомогательного вещества при гранулировании и покрытии таблеток оболочкой, т.е. вода, используемая в процессе производства таблетированных препаратов, но отсутствующая в окончательной рецептуре, долино соответствовать как минимум требованиям EP к воде очищенной».
Вода очищенная – это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде не предъявляется требований в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.
«Качество воды, применяемой в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре глазных капель, должно соответствовать как минимум воде высокоочищенной, но зачастую в фармацевтической промышленности для приготовления офтальмологических препаратов используется вода для инъекций».
| Таблица 2. Вода, используемая для очистки / промывки | ||
|---|---|---|
| Очистка / промывка
оборудования, контейнеров, укупорочных элементов |
Тип продукции | Минимально приемлемое
качество воды |
| Первоначальная промывка | Промежуточная
продукция |
Вода питьевая |
| Первоначальная промывка, включая
Clean in Place (очистка на месте) обо- рудования, контейнеров и укупорочных элементов, если необходимо |
Нестерильные
лекарственные препараты |
Вода питьевая |
| Заключительная промывка, включая
Clean in Place оборудования, контейне- ров и укупорочных элементов, если необходимо |
Нестерильные
лекарственные препараты |
Вода очищенная или вода такого
же качества, как используемая при производстве лекарственных препаратов, или вода более высокого качества, чем вода очи- щенная |
| Первоначальная промывка*, включая
Clean in Place оборудования, контейне- ров и укупорочных элементов, если необходимо |
Стерильная про-
дукция |
Вода очищенная |
| * Для некоторых контейнеров (например, пластиковых контейнеров для глазных капель) не
нужна первоначальная промывка, так как это может привести к обратным результатам, поскольку вследствие промывки может увеличиться количество механических включений |
||
| Заключительная промывка**, включая
Clean in Place оборудования, контейне- ров и укупорочных элементов, если необходимо |
Стерильная про-
дукция, не пред- назначенная для парентерального введения |
Вода очищенная или вода такого
же качества, как используемая при производстве лекарственных препаратов, или вода более высокого качества, чем вода очи- щенная |
| * Если оборудование после промывки сушат 70 % спиртом, то его следует разводить водой
того же качества, что и вода, используемая для заключительной промывки |
||
| Таблица 3. Ограничения в технологии получения воды очищенной и воды
для инъекций |
||
|---|---|---|
| Качество воды | ГФ РФ [6] | EP [2], ГФ Украины [7],
ГФ РК [8] |
| Вода очищенная | Дистилляция, ионный обмен,
обратный осмос, комбинация этих методов или другим способом |
Дистилляция, ионный обмен,
обратный осмос или другие подходящие методы |
| Вода для инъекций | Дистилляция, обратный
осмос |
Дистилляция |
Вода для инъекций – это вода для приготовления лекарственных препаратов для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций перед применением препаратов для парентерального введения (вода для инъекций стерилизованная).
Для системы распределения важно определить количество точек потребления воды, включая воду для очистки оборудования и мытья первичной упаковки. Для определения качества воды, требуемого для очистки и мытья контейнеров, вновь обратимся к документу Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use (табл. 2) [3].
| Таблица 4. Некоторые выдержки из правил НПП ЕС | ||
|---|---|---|
| Описание требования | Применимо к производству | |
| практически
всех лек. форм |
стерильных
лек. форм |
|
| 3.39 «Части производственного оборудования, контактиру-
ющие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и созда- вать, таким образом, какую-либо опасность» |
Да | Да |
| 3.43 «Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъек-
ций и, при необходимости, другой воды следует подвер- гать санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной кон- таминации и принимаемые меры в случае их превышения» |
Да | Да |
| Приложение 1, п. 59 «Установки для подготовки воды и
системы ее распределения следует проектировать, кон- струировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное снабжение водой соответствующего качества» |
Возможно | Да |
| Приложение 1, п. 59 «Установки для подготовки воды и
системы ее распределения нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности» |
Возможно | Да |
| Приложение 1, п. 59 «Воду для инъекций необходимо про-
изводить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °С» |
Возможно | Да |
| Приложение 1, п. 60 «Системы обработки, получения, хра-
нения и распределения воды должны подлежать валида- ции и плановому техническому обслуживанию; на их повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано разрешение» |
Возможно | Да |
| Приложение 1, п. 72 «Источники водоснабжения, оборудо-
вание подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биоло- гических контаминантов и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система доку- ментального оформления результатов мониторинга и любых предпринимаемых действий» |
Возможно | Да |
Далее необходимо проверить, есть ли ограничения в технологи получения воды очищенной и воды для инъекций. Снова обратимся к Фармакопеям и проверим, какие ограничения существуют (табл. 3). В части возможности применения обратного осмоса как метода получения воды для инъекций в ГФ РФ [6] содержится аналогичный USP [9] допуск, но Европейская Фармакопея запрещает такой способ.
Следующим блоком идут вопросы о том, как должна быть спроектирована, построена, введена в эксплуатацию и поддерживаться система хранения и распределения воды для фармацевтических целей. Эти вопросы регулируются правилами надлежащего производства лекарственных средств. Приведем некоторые выдержки из правил НПП ЕС (табл. 4) [1].
Как видно из табл. 4, важным вопросом является предотвращение роста микроорганизмов в воде. Вновь обратимся к Фармакопеям и проверим, какие ограничения существуют (табл. 5).
| Таблица 5. Ограничения в отнощении предотвращения роста
микроорганизмов в воде |
|||
|---|---|---|---|
| Показатель
качества воды для инъекций |
ГФ РФ или
ФС 42-2620-97 [6] |
EP [2]
ГФ Украины [7] ГФ РК [8] |
USP [9] |
| Микробиологическая
чистота |
10 000 КОЕ / 100 мл | 10 КОЕ / 100 мл | 10 КОЕ / 100 мл |
| Примечания | При отсутствии
микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa |
В разделе «Получение»
частных фармакопейных статей «Вода очищен- ная» и «Вода для инъек- ций», как уровень кор- ректирующих действий |
В статье <1231>
«Вода для фарма- цевтических целей», как уровень корректирующих действий |
Таким образом, спецификация качества воды по микробиологическим характеристикам должна бать составлена на основе норм действующей Европейской Фармакопеи [2]. Аналогичный показатель по ФС 42-2620-97 [6] в тысячу раз выше и не может быть взят за основу.
Рассмотрим некоторые рекомендации, приведенные в правилах НПП Всемирной организации здравоохранения. Системы воды очищенной, в которых поддерживается температура воды, равная температуре окружающей среды, наиболее восприимчивы к микробиологической контаминации, особенно если оборудование находится в статичном режиме, в периоды, когда потребление воды отсутствует либо снижено. Чрезвычайно важным является определение механизмов управления микробиологической чистотой воды очищенной и периодичности санитизации систем хранения и распределения.
Для обеспечения микробиологической чистоты в системе хранения и распределения важно учитывать целый ряд факторов:
• поддержание постоянного протока воды через оборудование для очистки;
• управление температурой в системе путем применения теплообменника в трубопроводах; либо
• охлаждение помещения, в котором находится оборудование, для снижения риска микробиологического роста(руководящий норматив составляет <25 °C);
• снижение микробиологической нагрузки с помощью УФ- излучения;
• выбор на этапе проектирования компонентов систем водоподготовки, которые могут бать термически санитизированы; и / или применение химической санитизации (например, с использованием озона).
Перечисленные далее методы управления биоконтаминацией можно использовать как изолированно, так и в комбинации, что встречается гораздо чаще [10]:
• Поддержание непрерывной циркуляции с обеспечением турбулентности в системе распределения воды снижает предрасположенность системы к формированию биопленок.
• Поддержание проектного значения скорости в каждой системе должно быть доказано во время квалификации и поддержание удовлетворительного функционирования необходимо мониторировать. Во время функционирования системы распределения кратковременные флуктуации скорости практически не приводят к нарушениям контаминации при условии отсутствия проблем с прекращением потока, возникновением обратного потока либо потери давления.
• Проект системы должен обеспечить максимально короткую протяженность трубопроводов.
• В системах, в которых поддерживается температура воды, равная температуре окружающей среды, трубопроводы должны быть термоизолированы от расположенных рядом горячих труб.
• Мертвые зоны в трубопроводах не должны значительно превышать трех диаметров трубопровода ответвления.
• Манометры должны быть отделены от системы мембранами.
• Следует использовать мембранные клапаны гигиенического образца.
• Трубопроводы должны бать проложены так, чтобы обеспечивать слив воды из них.
• Рост микроорганизмов может быть ингибирован с помощью: источников УФ-излучения в трубопроводах; поддержания системы в нагретом состоянии (руководящий норматив составляет 70–80 °C); периодической санитизации системы с использованием горячей воды (руководящий норматив составляет >70 °C); периодической стерилизации либо санитизации системы с использованием перегретой воды или чистого пара; рутинной химической санитизации системы с применением озона либо других підходящих химических агентов. При использовании химического метода санитизации важно доказать, что агент был полностью удален из системы до начала применения воды. Озон может быть эффективно удален с помощью УФ-излучения.
| Таблица 6. Требования к условиям хранения, неблагоприятным для роста
микроорганизмов |
|||
| Требование | ГФ РФ или
ФС 42-2620-97 |
EP, ГФ
Украины, ГФ РК |
USP |
| Температура
хранения воды |
Используют свежеприготовленную или
хранят при температуре от 5 до 10 °С или от 80 до 95 °С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, которые не изменяют свойства воды и защища- ют ее от попадания механических вклю- чений и микробиологических загрязне- ний, но не более 24 ч |
Хранится и распределяется
в условиях, предотвращаю- щих рост микроорганизмов |
|
| и попадание
других видов загрязнений |
и образова-
ние бактери- альных эндо- токсинов |
||
| Примечание | Еще один документ МУ-78-113 [14]
вводит ограничение температуры «от 80 до 95 °С» хранения и противоре- чит правилам НПП ЕС |
Согласно общим требовани-
ям условия хранения воды в индивидуальной системе подлежат валидации |
|
Полировка внутренних поверхностей помогает избежать шероховатостей и каверн внутри системы водоподготовки. Часто каверны являются тем местом, где может начинаться коррозия. Средняя арифметическая шероховатость (Ra) внутренних поверхностей д. б. не более чем 0,8 мкм [10].
| Таблица 7. Требования к условиям хранения, неблагоприятным для
микроорганизмов |
|||
| Требование | GMP WHO [10] | ISPE Baseline
Water and steam systems [11] |
US FDA Guide
to Inspections of High Purity Water System [13] |
| Температура
хранения воды |
Выше 65 °С | Выше 65 °С | Температура
хранения воды Выше 65 °С Выше 65 °С 65 – 80 °С (системы, которые самосто- ятельно санитизируются) |
| Примечание | Данная температура
в системе приведена с указанием, что такие системы менее подвержены микроб- ному загрязнению |
Данная температу-
ра в системе явля- ется рекомендаци- ей исходя из прак- тического опыта ведущих компаний |
Данный диапазон темпера-
тур приведен только для обучения инспекторов, но может быть использован предприятиями как реко- мендация |
При использовании нержавеющей стали можно применять технику механической и электрополировки, что позволит улучшить сопротивляемость нержавеющей стали к коррозии поверхностей.
Фильтрацию не следует применять в петлях распределения либо в точках потребления в целях управления биоконтаминацией. Такие фильтры будут скрывать контаминацию системы, накапливая на себе микрофлору.
Для предотвращения роста микроорганизмов в воде при хранении важно установить и поддерживать условия хранения, неблагоприятные для микроорганизмов. Обратимся к Фармакопеям и другим документам рекомендательного характера и проверим, какие требования существуют (табл. 6, 7).
Как видим, методические указания МУ-78-113 [14] и ФС 42-2620-97 [6] не совсем обоснованно устанавливают более жесткие рамки в сравнении с правилами НПП ЕС [1], в которых для хранения воды для инъекций отмечено: «Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °C», а также требования НПП провести квалификацию системы водоподготовки.
Какими еще документами из имеющегося арсенала следует руководствоваться предприятию? Многие документы, в которых содержатся практические рекомендации в отношении систем водоподготовки, не имеют юридической силы, но применяются предприятиями как часть негласных «стандартов» по водоподготовке. Производители фармацевтической продукции и поставщики инженерных систем используют таких два документа, как базовое руководство ISPE, Том 4 Water and steam systems (Системы воды и пара) [11] и Руководство по надлежащей практике ISPE Good Practice Guide Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems [15]. Представляют интерес и руководящие документы для инспекторов, в первую очередь рекомендации PIC/S по инспектированию инженерных вспомогательных систем [12] и американские рекомендации для инспектирования систем подготовки воды высокого качества [13].
Для обеспечения надлежащего качества воды следует проводить валидированные процедуры, а также мониторинг удельной электропроводности в процессе производства и осуществлять регулярный контроль микробиологической чистоты. Необходимо учесть, что при начальных валидационных измерениях удельной электропроводности одновременно регистрируют температуру и снимают показатель (без автоматической температурной компенсации с использованием фармакопейной корреляционной таблицы зависимости электропроводности от температуры). Измерение с температурной компенсацией может быть проведено только после соответствующей валидации [3].
Система хранения и распределения должна быть сконфигурирована таким образом, чтобы предотвратить повторную контаминацию воды после ее очистки. Это будет являться предметом комбинированного он-лайн и оф-лайн мониторинга для гарантии того, что качество воды поддерживается на уровне соответствующей спецификации качества. Другими словами, для системы хранения и распределения важно определить набор средств измерительной техники (СИТ) для эффективного мониторинга работы системы и качества воды. В фармакопейних спецификациях воды очищенной и воды для инъекций содержится несколько показателей, частое определение которых можно организовать в месте установки СИТ. Это в первую очередь электропроводность, общий органический углерод, температура воды, расход воды в петле распределения и / или скорость протока в петле. Методы непрерывного (условно непрерывного) мониторинга общего органического углерода и электропроводимости должны стать обязательными элементами, хотя в правилах НПП о частоте монеторинга на это нет прямых указаний. Такая частота определена на основании анализа рисков для качества выпускаемых лекарственных средств, и даже отбор проб воды один раз в сутки для контроля микробиологической чистоты (как во время первой фазы валидации) является абсолютно необоснованным в рутинной эксплуатации при наличии современных решений в отношении мониторинга качества воды он-лайн.
При условии соблюдения описанного подхода к анализу и выбору требований для проектирования возрастает вероятность создания системы получения, хранения и распределения воды, которая будет соответствовать всем ожиданиям инспекторов из стран, в которые предполагается экспортировать лекарственные препараты. На сегодняшний день большинство поставщиков способны предложить системы, отвечающие самым высоким требованиям. Первостепенной задачей предприятия является определение технологических показателей и нормативных требований, на которые будет ориентироваться поставщик. После изготовления системы представители предприятия на этапе приемки на заводе-изготовителе (FAT – Factory Acceptance Test),затем на предприятии (SAT – Site Acceptance Test) и последующей валидации системы должны убедиться, что поставщик выполнил все требования, указанные в Спецификации требований пользователя (URS). Положительные результаты вышеуказанных проверок станут предпосылкой воспроизводимого качества воды для фармацевтических целей в будущем.
Ссылки:
1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. – Volume 4. – EU Guidelines to Good
Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском Союзе. – Том 4. – Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов для человека и применения в ветеринарии).
2. European Pharmacopeia, 8th edition, 2014.
3. EMEA: Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, Document CPMP/QWP/158/01; Revision EMEA/CVMP/115/01; London,
2002.
4. «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009.
5. СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 «Лекарственные средства. Качество воды, применяемое в фармации», МЗ Украины, 2013.
6. Государственная Фармакопея РФ, издание XII, Москва, 2007.
7. Государственная Фармакопея Украины, изд. 1 с дополнениями, 2001.
8. Государственная Фармакопея Республики Казахстан, 2008.
9. US Pharmacopeia, 37-е издание.
10. WHO Good Manufacturing Practices, Annex 2: Water for Pharmaceutical Use. WHO Technical Report Series, No. 970, 2012.
11. Baseline Pharmaceutical
Engineering Guide, Volume 4, «Water and steam systems», ISPE, 2010.
12. Aide-memoire 009-2 «Inspection of utilities», PIC/S, 2004.
13. «Guide to Inspections of High Purity Water System», US FDA, 1993.
14. МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды
очищенной и воды для инъекций», 1998.
15. Good Practice Guide, «Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and steam systems», ISPE, 2-е издание, 2014.
