Федерика Джатти1, С. Фабрицио Консоли1, Флориан Банг2, Торстен Цех2, Катерина Фунаро1
1 Отдел технологических разработок, департамент исследований и разработок IMA S.p.A. отделение Active (Одзанодель Эмилия (Болонья), Италия).
2 Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория, Pharma Solutions, BASF SE (Людвигсхафен, Германия).
Email для корреспонденции: GiattiF@ima.it
Введение
С недавних пор технологии непрерывного производства стали предметом интенсивного обсуждения и исследования для специалистов предприятий фармацевтической промышленности. Ключевым элементом в данном подходе является возможность непрерывной подачи рабочей смеси в высокоскоростной роторный таблеточный пресс для изготовления пилотных или промышленных партий продукции. Для достижения заданной цели требуется либо постоянное добавление малых количеств смазывающих агентов к порошкообразной смеси, либо внешнее введение лубрикантов. Второй подход обладает рядом преимуществ, например, возможностью минимизации содержания лубриканта в таблетке, что позволяет снизить риск проявления несовместимости компонентов [1].
В данном исследовании в качестве модельного состава был использован ибупрофен для прямого прессования (Ibuprofen DC 85 W). Свойства таблеток, получаемых при прессовании данного продукта, детально описаны в работах [2, 3], что позволяет применять его для оценки эффективности лубрикантов.
Цель исследования – сравнить эффективность внешнего и внутреннего способов введения лубрикантов, а также масштабировать производство при переходе от лабораторного таблеточного пресса к промышленному. В данной работе было исследовано влияние трех лубрикантов (магния стеарата, стеариновой кислоты и натрия стеарилфумарата) на усилие выталкивания и прочность таблеток.
Материалы и методы исследования
Ibuprofen DC 85 W (BASF) представляет собой готовую гранулированную смесь для прямого прессования (рис. 1), в состав которой входят ибупрофен (85 %), связующее вещество (микрокристаллическая целлюлоза) и дезинтегрант (натрия кроскармеллоза). Для проведения прессования данной смеси необходимо только добавить заданное количество стандартного лубриканта (например, магния стеарата).
В данном исследовании была проведена оценка свойств трех различных лубрикантов: магния стеарата (Baerlocher), стеариновой кислоты (Kolliwax® S Fine, BASF) и натрия стеарилфумарата (Pruv®, JRS). В связи с различиями в эффективности смазывающих агентов их применяли в разных концентрациях. Для сохранения дозировки ибупрофена производили корректировку массы таблетки (табл. 1). Концентрацию лубрикантов при внутреннем способе введения определяли в ходе предварительной лабораторной работы по подбору составов со сходными значениями усилия выталкивания.
Испытания проводили с использованием пуансонов Euro-D. Для изготовления таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена, использовали круглые двояковогнутые пуансоны диаметром 9 мм. Для изготовления таблеток с повышенной дозировкой (400 мг) применяли овальные двояковогнутые пуансоны диаметром 17 x 7 мм.
Первую серию экспериментов проводили на лабораторном роторном прессе (PREXIMA 80, IMA, Италия), оснащенном комбинированными турелью и матричным столом типа Euro-B / Euro-D (4 станции прессования для каждого формата). Данный тип оборудования обладает высокой применимостью в области разработки новых продуктов благодаря возможности использования пуансонов различных конфигураций.
Вторую серию экспериментов, направленную на масштабирование процесса, выполняли с использованием промышленного роторного пресса (PREXIMA 300, IMA, Италия), оснащенного турелью и матричным столом типа Euro-D (27 станций).
Все эксперименты (для обоих типов машин) проводили при предварительном усилии прессования, равном 2 кН, и четырех значениях основного усилия прессования: 6, 8, 10, 12 кН. Во время эксперимента по масштабированию процесса скорость загрузчика, скорость вращения ротора и время заполнения головки оставались постоянными.
В обоих экспериментах использовали одну и ту же систему внешнего введения лубрикантов (LUMS, IMA, Италия). Рабочие параметры системы подбирали таким образом, чтобы минимизировать количество вводимого лубриканта (рис. 2). Для введения заданных количеств лубрикантов с различными характеристиками потока использовали два типа шнеков.
Результаты и обсуждение
Исследованные составы продемонстрировали прекрасные технологические характеристики, позволяя добиться постоянной массы таблетки с низким разбросом значений (SD < 1 %) независимо от размера таблетки и выбранного способа введения лубриканта – внутреннего (внутр.) или внешнего (внешн.).
В первую очередь было проведено прессование стандартных составов с внутренним введением лубриканта. Затем были определены рабочие параметры системы внешнего введения лубрикантов (LUMS) для обоих типов пуансонов. Обнаружено значительное сходство параметров технологического процесса при работе с магния стеаратом и натрия стеарилфумаратом. Для работы со стеариновой кислотой, отличающейся по сыпучести порошка, потребовалась дополнительная настройка системы. В целях регулирования вводимого количества лубриканта меняли как скорость смесителя, так и тип шнека (табл. 2 и 3).
Для последующего определения содержания магния стеарата и натрия стеарилфумарата полученные таблетки анализировали с помощью метода атомной абсорбционной спектроскопии (ААС). Результаты исследования подтвердили соответствие между заданными значениями концентраций и реальным составом таблеток, полученных при внутреннем введении лубриканта. В таблетках, полученных с использованием метода внешнего введения лубриканта, измеренное содержание магния стеарата составило 0,05 – 0,15 %. Содержание натрия стеарилфумарата не подлежало измерению, так как находилось ниже предела обнаружения.
