http://www.pharmtech.com/real-time-measurement-coating-film-thickness?pageID=1
Матиас Вольфганг, Патрик Валь, Стефан Сахер, Элен Гартшайн, Йоханнес Г. Хинаст
Pharmaceutical Technology, 43 (3) 2019.
Перевод – Алексей Федоренко
Оптическая когерентная томография (Optical Coherent Tomography – OKT) улучшает контроль качества и разработку лекарственных форм с покрытием, позволяя измерять толщину пленки в режиме реального времени.
Процесс нанесения фармацевтических покрытий – это хорошо обоснованная технологическая операция, но точное измерение конечной точки процесса нанесения покрытия остается сложной задачей. Знание конечной точки имеет решающее значение, особенно для нанесения функциональных покрытий, поскольку такой качественный показатель, как толщина слоя покрытия, оказывает непосредственное влияние на характеристики продукта и, в частности, на скорость его растворения. В данной статье обобщены результаты исследования, посвященного использованию оптической когерентной томографии (ОКТ) в качестве способа мониторинга фармацевтических процессов напыления покрытий в потоке для таблеток и гранул. В исследовании измеряли толщину покрытия как функцию времени для таблеток в барабанной установке для нанесения покрытия и для гранул в установке для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Также изучено возможное влияние красителя, который, как было установлено, не оказывает влияния на измерения. Толщину покрытия определяли автоматически на основе ОКТ-изображений, а не с помощью калибровочных хемометрических моделей. Поточные данные и автономное трехмерное картирование выявили дополнительные грани качества покрытия таблеток и гранул (то есть внутри- и межчастичную вариабельность покрытия).
Результаты исследования показали, что используемая в промышленности ОКТ-система способствует улучшению понимания процесса и обеспечивает качество продукции при нанесении фармацевтических функциональных покрытий, помогая ученым в области фармацевтики в вопросах разработки, масштабирования и транспортировки, а также при выявлении и устранении проблем. В будущем ОКТ может стать новым инструментом для обеспечения контроля качества, заменив ненадежные и отнимающие много времени процедуры тестирования. Одним из ключевых преимуществ новой технологии является то, что она позволяет детально понять источник и обнаружить наличие дефектов, а также выявить низкое качество покрытия как в одной, так и в нескольких партиях продукции.
Функциональное покрытие – распространенный способ повышения соблюдения пациентом врачебных предписаний, предотвращения подделок и повышения биодоступности, а также определения общей функциональности твердых лекарственных форм для перорального применения. В некоторых случаях наносят «активное покрытие», содержащее один или несколько АФИ, для смягчения взаимодействия разных препаратов или учета различного поведения при высвобождении из одной лекарственной формы. Кишечнорастворимые покрытия обычно наносят на таблетки в дражировочных котлах, предназначенных для нанесения покрытия с перфорированным или неперфорированным барабаном, тогда как для драже, мини-таблеток и гранул с этой целью используют коатеры с псевдоожиженным слоем (например, для маскировки вкуса в лекарственных средствах для детей). Процесс нанесения покрытия необходимо контролировать в зависимости от толщины и вариабельности покрытия (как между раз-личными технологическими линиями, так и в пределах одной линии для нанесения покрытия), а также для обнаружения дефектов покрытия (например, дефектов окраски или поверхностных пятен и трещин).
Проблемы при нанесении покрытия часто возникают в ходе разработки и изготовления, особенно при масштабировании процесса либо его переносе из одной лаборатории или производственной площадки на другую. Таким образом, наличие технологии, способной в режиме реального времени контролировать основные качественные характеристики покрытий (включая толщину, ее изменчивость, морфологию, пористость, дефекты и трещины), способствует сокращению общего времени разработки и ускорению масштабирования производства, а также позволяет более точно определять первичную причину слабости покрытия.
В настоящее время для изучения качества покрытия пероральных твердых лекарственных форм используется ряд методик, включая оптический контроль поперечных надрезов и измерение увеличения диаметра или массы таблеток.
Однако реализация этих подходов требует много времени, к тому же существует риск ошибок, а полученные результаты могут быть приблизительными. Кроме того, данные методы не могут быть применены в процессе производства для обеспечения контроля или управления технологическим процессом.
В целях преодоления этих недостатков были разработаны поточные технологические анализаторы для неразрушающего мониторинга и оценки качества покрытия, каждый из которых имеет свои сильные и слабые стороны.
Эти методы включают в себя:
• ближнюю инфракрасную (БИК) [1, 2] и Рамановскую [3, 4] спектроскопии;
• терагерц (ТГц)-зондирование [5, 6] – эффективный подход, но сложный для реализации в режиме реального времени;
• пространственную фильтрующую велосиметрию [7];
• динамический анализ изображений [8].
Для сравнения: ОКТ позволяет быстро, в режиме реального времени, определять качество полупрозрачных функциональных покрытий без необходимости калибровки. Это также устраняет потребность в разработке и обслуживании хемометрических моделей для интерпретации данных. Эти модели необходимы как для БИК, так и для Рамановской спектроскопии [1]. В сравнении с другими подходами, использующими технологию анализа процессов (PAT), ОКТ обеспечивает гораздо более высокую скорость сканирования (до 250 000 измерений в 1 с в отличие от приблизительно 30 для ТГц и менее чем одно для Рамановской спектроскопии). Кроме того, ОКТ гарантирует очень высокое осевое и боковое разрешение (более чем на порядок выше, чем при использовании всех других подходов).
Как работает ОКТ для измерения покрытий?
ОКТ является неинвазивной методикой, которую используют для получения изображений поперечных срезов глубинных слоев покрытия. Установка и функционирование ОКТ-систем описаны в литературе [9 – 11]. При получении изображений источник света с высокой пространственной и низкой временной когерентностью фокусируется на поверхности покрытия. Бóльшая часть света отражается или преломляется, но значительная его часть проникает через поверхность и отражается от стыков различных материалов с характерными изменениями индекса преломления. Отражаемый свет обнаруживается спектрометром (для спектрально-доменной ОКТ). Измеряя длину оптического пути между отражениями, можно определить расстояние между границами раздела с учетом индекса преломления материала.
Результаты нескольких исследований уже продемонстрировали высокую эффективность ОКТ-систем для измерения толщины покрытия фармацевтических твердых лекарственных форм [12 – 14]. ОКТ можно также использовать для анализа изменений толщины покрытия в пределах отдельных частиц (внутричастичная вариабельность) и между ними (межчастичная вариабельность) во время процесса нанесения покрытия [15]. В последнее время ОКТ была промышленно реализована в качестве технологии мониторинга для применения в Надлежащей производственной практике (GMP). Также модель доступна во взрывобезопасном исполнении и предназначена для промышленного использования. Исследования, рассмотренные в данной статье, проводились на соответствующем требованиям GMP приборе для коммерческого использования.
Материалы и методы
Зонд для ОКТ.
На протяжении всей экспериментальной работы для измерений и регистрации данных использовали промышленную спектрально-доменную ОКТ-систему (OSeeT, Phyllon, Австрия). Система OSeeT работает на центральной длине волны 832 нм со спектральной полосой пропускания 75 нм, что создает теоретическое осевое разрешение 4 мкм. Базовый блок может быть совмещен с одномерным (1D) сенсором с боковым разрешением 14 мкм для проведения измерений в процессе производства. Этот датчик также является частью дополнительно поставляемого поточного пробоотборника. Трехмерный (3D) датчик с боковым разрешением 10 мкм доступен для автономных измерений. Датчики и периферийные устройства могут быть легко изменены благодаря использованию стандартных соединений, таких как волоконно-оптический канал/угловой интерфейс физического кон-такта (Fiber Channel – FC/Angled Physical Contact – APC) для датчиков и оптических периферийных устройств, а также универсальная последовательная шина версии 3.0 (Universal Serial Bus – USB 3.0) для электрического интерфейса.
В данном исследовании для мониторинга и валидации процесса напыления использовали 1D-сенсорную головку (Phyllon), а для мониторинга экспериментов с жидкостным покрытием – изготовленный на заказ 3D-датчик [16] в двухмерном (2D) режиме работы (то есть с одним отключенным гальваническим зеркалом). 3D-датчик также использовали для измерения гранул и таблеток, периодически извлекаемых из процесса, в автономном режиме.
Время выдержки датчика было установлено на 15 мкс для (1D) и 30 мкс для (2D) и автономных измерений таблеток в процессе производства (3D). Время простоя (для считывания и оцифровки) составляло 1,9 мкс для всех измерений. Время выдержки и время простоя привело к скорости сбора данных 59,2 кГц (1D) и 31,3 кГц (2D/3D). Скорость сбора данных соответствует числу сканирований на определенную глубину в 1 с, в результате чего частота кадров составила 57,8 в 1 с (frames per second – fps) для 1D-устройства и 30,6 в 1 с для 2D- и
3D-устройств.
