Мультипартикулярные таблетки

Фармацевтическая отрасль», февраль № 2 (43) 2014

Валентин Могилюк
Valentyn.Mohylyuk@gmail.com

Все пероральные таблетки с модифицированным высвобождением можно разделить на две большие группы: одиночные (single unit) или монопартикулярные и мультипартикулярные системы доставки (MUPS – Multiple-Unit Pellet/Particle System), о которых и пойдет речь в этой статье. К последним относятся таблетки с АФИ-содержащими частицами (≈ 100–1000 мкм) с модифицированным высвобождением: быстрым, замедленным или отсроченным во времени.

Рис. 1. Мультипартикулярные системы

Мультипартикулярные системы (рис. 1) имеют ряд фармакокинетических, фармакодинамических, потребительских и технологических преимуществ в сравнении с одиночными таблетками с модифицированным высвобождением или твердыми желатиновыми капсулами, наполненными пеллетами. По скорости отделения АФИ-содержащих частиц от таблетки мультипартикулярные системы можно разделить на быстро дезинтегрируемые при предварительной подготовке или в ротовой полости, быстро дезинтегрируемые в желудке и медленно дезинтегрируемые. В отличие от одиночных таблеток, в быстро дезинтегрируемых мультипартикулярных системах высвобождение АФИ зависит от каждой микрочастицы по отдельности, а в медленно дезинтегрируемых – дополнительно от скорости эрозии таблетки.

В сравнении с одиночными таблетками с замедленным высвобождением быстрый транзит микрочастиц из желудка в тонкий кишечник благодаря малому размеру частиц в ряде случаев позволяет снизить вероятность возникновения местного раздражения и развития побочных эффектов, а также повысить биодоступность АФИ. В случае с гастрорезистентными таблетками мультипартикулярные системы снижают риск преждевременного высвобождения всей дозы, а более быстрый транзит обеспечивает более быстрое высвобождение АФИ и соответственно ускоряет достижение пиковой концентрации (C_max) и наступление фармакологического эффекта.

В сравнении с твердыми желатиновыми капсулами с АФИ-содержащими частицами, мультипартикулярные системы благодаря меньшему объему/размеру проще проглатываются и значительно реже прилипают к стенке пищевода. А для устранения проблемы глотания таблетки мультипартикулярная система может быть представлена в форме диспергируемой или орально дезинтегрируемой таблетки, что является очень важным в педиатрической и гериатрической практике. В отличие от капсул, таблетка может иметь риску для деления дозы. Кроме того, известно, что на протяжении срока годности препарата, как правило, увеличивается время дезинтеграции твердых желатиновых капсул, а в ряде случаев возможны физико-химические взаимодействия, что влияет на кинетику высвобождения АФИ и, как следствие, может оказать влияние на фармакодинамику препарата.

Несмотря на то, что разработка мультипартикулярных систем является более сложной в сравнении с пеллет-содержащими капсулами, процесс производства без использования капсул и на существующих высокоскоростных прессах является более экономичным.

Для производства микрочастиц используют следующие технологические подходы:

• Компактирование массы (рис. 2 A) с последующей сепарацией необходимой фракции, влажная грануляция (рис. 2 B), как правило, в грануляторах с высоким усилием сдвига или экструзия-сферонизация (рис. 2 C) массы, включающей АФИ и функциональные вспомогательные вещества.
• Нанесение функциональных оболочек на кристаллы АФИ или суспензии АФИ на сферы плацебо (рис. 2 D) в коатерах, например, в условиях псевдоожиженного слоя с последующим нанесением функциональных оболочек.

Рис. 2. Технологические подходы к производству микрочастиц
Редакция благодарит компанию Glatt за предоставленные иллюстрации

Впоследствии для получения мультипартикулярной системы микрочастицы смешивают со вспомогательными веществами и спрессовывают в таблетку.

К дополнительным сложностям, которые возникают при разработке мультипартикулярных систем, следует отнести: сегрегацию в процессе смешивания и таблетирования; разрушение микрочастиц во время дозирования в матрицу таблеточного пресса; изменение размера, формы и плотности микрочастиц после прессования. Принято считать, что во время прессования тривиальных гранул образование твердой дисперсной системы происходит за счет последовательной деформации, уплотнения, фрагментации и трения/сцепления частиц, а определение вклада каждой составляющей представляется сложным ввиду неправильной формы и размера частиц. В случае же мультипартикулярной системы деформация и уплотнение преобладают над фрагментацией и трением.

Во избежание механической деструкции микрочастиц в момент наполнения матрицы таблеточного пресса используют соответствующие приспособления. Микрочастицы и/или их функциональные покрытия не должны утратить свои функциональные свойства после прессования, поэтому в рецептуру вводят соответствующий наполнитель и/или в состав покрытий добавляют достаточное количество пластификатора. На полученные таблетки или капсулы дополнительно могут быть нанесены декоративные либо функциональные оболочки (например, защищающие от влаги или с рН-зависимым растворением).

Возможность разработки частиц и таблеток с различной структурой, а также доступная палитра разнообразных функциональных вспомогательных веществ открывают новые возможности для проектирования, разработки и внедрения в медицинскую практику лекарственных форм, качественно отличающихся от традиционно используемых. Следует учесть, что высокий уровень конкуренции на фармацевтическом рынке также способствует появлению новых мультипартикулярных систем. Востребованность мультипартикулярных систем, успехи в материаловедении и разнообразие фармацевтического оборудования обусловливают развитие этого направления, а также способствуют созданию компаний, специализирующихся на их разработке. Рассмотрим несколько коммерческих технологических платформ контрактных исследовательских организаций.

Рис. 3. Технологическая платформа Fastmelt^® ODT, приемы для:
A, B) модификации высвобождения АФИ; C) маскировки вкуса

Технологическая платформа Fastmelt^® ODT. Правообладатель – компания Athena Pharmaceutiques SAS (Сен-Клу, Франция). По мнению представителей компании, приблизительно у 40 % людей возникают проблемы с проглатыванием таблеток и капсул. Учитывая это, компания предлагает свою технологическую платформу для производства орально дезинтегрируемых таблеток (ОДТ или ODT), которые можно принимать без запивания водой. Данное техническое решение является оптимальным для педиатрической и гериатрической популяции; пациентов с дисфагией, боязнью глотания; лиц с психическими нарушениями и больных с тошнотой, вызванной проведением химиотерапии или другими причинами. На рис. 3 представлены технологические подходы, использованные для разработки коммерциализированных продуктов (таблица) согласно этой платформе.

Рис. 4. Технологическая платформа AdvaTab^® ODT

Технологическая платформа AdvaTab^® ODT. Правообладатель – компания Aptalis, которая была образована в 2011 г. в результате поглощения Eurand Ph. компанией Axcan Pharma (Монреаль). В соответствии с концепцией данной технологической платформы покрытые функциональными полимерными оболочками частицы АФИ равномерно распределены в быстро дезинтегрируемой матрице таблетки, которая обладает приятными органолептическими свойствами. Освободившиеся после дезинтеграции частицы, благодаря использованию функциональных полимерных оболочек, могут обеспечивать немедленное, пролонгированное или импульсное высвобождение АФИ (рис. 4). Помимо этого, таблетки AdvaTab спрессовывают с использованием собственной запатентованной системы внешней лубрикации, что обусловливает наличие лубриканта преимущественно на поверхности таблетки, а не внутри, обеспечивая тем самым их высокую прочность и быструю дезинтеграцию. К слову, доступное техническое решение для впрыска аэрозоля лубриканта в матрицу таблеточного пресса перед ее наполнением предлагает и компания-производитель таблеточных прессов Fette.

Рис. 5. Таблетки омепразола магния с отсроченным высвобождением

Рис. 6. A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO-DUR (Schering)

Большую популярность получили мультипартикулярные системы ингибиторов протонного насоса. Препарат PRILOSEC OTC и LOSEC MUPS, омепразол магния производства компании AstraZeneca представлен на фармрынках США и Объединенного Королевства в форме таблеток с гастрорезистентными пеллетами (рис. 5). К данному продукту проявил интерес и Bayer Vital (Bayer Consumer Care), который в июле 2009 г. получил лицензию от компании AstraZeneca на маркетинг этого препарата под названием ANTRA по OTC-показаниям. Примечательно, что группа компаний AstraZeneca закрепила за собой право на торговую марку MUPS^® (Multiple Unit Pellet Systems), поэтому на фармрынке можно встретить и другие препараты этой компании, произведенные с использованием подобной технологии (например, NEXIUM MUPS – ингибитор протонной помпы эзомепразол магния в форме желудочно-резистентных таблеток) (рис. 6 A). Компания Takeda вывела на рынок ингибитор протонной помпы лансопразол в форме орально дезинтегрируемых таблеток с гастро-резистентными пеллетами (рис. 6 B), представленными под названием PREVACID SoluTab на рынке США и TAKEPRON OD – в Японии и Китае.К уже ставшим классическими примерам MUPS можно отнести таблетки с замедленным высвобождением: TOPROL XL (BELOC ZOC) – гипотензивное средство метопролола сукцинат производства компании AstraZeneca, THEO-DUR – противоастматическое средство на основе теофиллина – компании Schering (рис. 6 C). Эти таблетки содержат пеллеты с замедленным высвобождением.

Маркетинговые преимущества MUPS базируются на возможности улучшить такие потребительские качества препаратов, как удобство проглатывания; улучшение и маскировка вкуса; возможности модифицировать высвобождение АФИ в нужном отделе пищеварительного тракта и обеспечить меньшую фармакодинамическую вариабельность за счет более быстрого и предсказуемого транзита из желудка в кишечник. При этом разработка высокотехнологичных препаратов позволяет дистанцироваться от конкурентов сложностью производства и патентами, воспользоваться для управления жизненным циклом продукта или расширения продуктовой линейки.

В завершение этого обзора хотелось бы пожелать отечественным производителям твердых лекарственных форм идти в ногу со временем и быть успешными в условиях высококонкурентного фармацевтического рынка.