В данной статье описаны преимущества и недостатки дистилляционных и мембранных методов производства воды для инъекций (ВДИ). Кроме того, вкратце изложены международные нормативные требования к воде для инъекций, а также рассмотрена история появления на рынке и функционирования дистилляционных и мембранных систем производства воды для инъекций
Благодаря усилиям, направленным на гармонизацию фармакопейных стандартов разных стран в отношении воды для инъекций, некоторые различия в них были сглажены, однако до сих пор существуют значительные расхождения. В монографии «Вода для инъекций» Фармакопеи США (USP) допускается получение воды для инъекций с помощью метода «дистилляции или метода, эквивалентного либо превосходящего дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов». Формулировка Фармакопеи США накладывает наименьшее число ограничений в отношении допустимых методов проведения процесса очистки воды по сравнению с требованиями, приведенными в Фармакопеях других стран. Японская Фармакопея (JP) разрешает использование дистилляции или обратного осмоса с последующей ультрафильтрацией. Единственным методом получения воды для инъекций, одобренным Европейской Фармакопеей (ЕР), является дистилляция.
Исторически сложилось так, что дистилляция всегда была наиболее предпочтительным методом получения воды для инъекций в биофармацевтической промышленности, и на сегодняшний день б льшую часть воды для инъекций производят именно с помощью метода дистилляции. Преобладание дистилляции среди способов получения воды для инъекций в значительной степени обусловлено требованиями, представленными в документах регуляторных органов. Кроме того, дистилляция признана достаточно эффективным методом очистки, позволяющим удовлетворить все требования к качеству воды. Тем не менее во многих других отраслях промышленности, для которых очень важна высокая чистота, используют обратный осмос и деионизацию, а не дистилляцию для получения аналога воды для инъекций или воды более высокого качества. Предельные значения общего бактериального числа и количества эндотоксинов в лабораторной воде типа А ниже в 10 и 8 раз соответственно, чем в воде для инъекций. К микробиологической чистоте воды 1-го и 2-го типа по ASTM (Американское общество по испытанию материалов), используемой в микроэлектронике, предъявляются примерно такие же требования, а предельные значения содержания общего органического углерода и допустимые величины электропроводности такой воды значительно ниже, чем воды для инъекций. Воду, предназначенную для таких целей, обычно получают с помощью мембранных систем при температуре окружающей среды. Впрочем, к проведению процесса в таких отраслях промышленности регуляторные ограничения не применяются.
Системы дистилляции для получения воды для инъекций
В соответствии с требованиями USP воду для инъекций необходимо получать методом «дистилляции или методом, эквивалентным либо превосходящим дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов». Кроме того, полученная вода должна выдерживать испытания на электропроводность и общий органический углерод (ТОС – total organic carbon), а уровень бактериальных эндотоксинов не должен превышать 0,25 эндотоксиновых единиц в 1 мл (0,25 EU / мл). Микробное число должно быть в пределах 10 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 100 мл. Дистилляция является эффективным способом уменьшения в воде количества основных загрязняющих веществ и производства воды с низкими показателями электропроводности, общего органического углерода, бактериального числа и уровня эндотоксинов.
Почти все фармацевтические системы дистилляции оснащены или многоступенчатыми, или термокомпрессионными дистилляторами. С целью снижения энергопотребления в работе обоих типов дистилляционных аппаратов применяют различные техники использования скрытого и явного тепла. При правильном внедрении и функционировании обе технологии позволяют получать качественную воду для инъекций. У каждого дистиллятора есть свои преимущества и недостатки, а также обширная история эффективного функционирования.
Дистилляторы являются надежным, но в то же время несовершенным оборудованием. При неправильной эксплуатации они могут производить очищенную воду, содержащую пирогенные вещества, – например, в случае механических поломок или если исходная вода содержит загрязняющие вещества в количествах, превышающих возможности дистиллятора по снижению их уровня в готовом продукте. В случае загрузки в дистилляционную установку воды, содержащей большое количество эндотоксинов (из водопровода или оборудования для предварительной подготовки) при отсутствии мембранной системы предварительной очистки, полученная в дистилляторе вода может не пройти испытание на эндотоксины. Многие успешно функционирующие дистилляционные системы работают без проведения предварительной мембранной очистки, однако некоторые системы нуждались в модернизации – предварительной подготовке с использованием обратного осмоса (RO – reverse osmosis) или ультрафильтрации (UF – ultrafiltration), так как полученная вода периодически не проходила тест на эндотоксины из-за их высокого содержания в исходной воде.
«Руководство по инспектированию систем высокочистой воды», разработанное FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США), одобряет возможность использования мембранных процессов в качестве конструкционного решения вопроса о предварительной подготовке в ходе дистилляции. В разделе V Руководства сказано: «Многие производители дистилляторов гарантируют только 2,5 – 3,5-кратное логарифмическое снижение содержания эндотоксинов. В связи с этим неудивительно, что при периодическом попадании в установку исходной воды, в которой содержание эндотоксинов доходит до 250 EU / мл, в дистилляте (воде для инъекций) время от времени обнаруживаются недопустимые количества эндотоксинов. Для примера, было установлено, что три новых дистиллятора, два из которых многоступенчатые, периодически производили воду для инъекций, содержащую эндотоксины в количествах, превышающих 0,25 EU / мл».
Далее в Руководстве FDA сказано: «Системы предварительной подготовки для дистилляторов включали только системы деионизации и не содержали установок обратного осмоса, ультрафильтрации или дистилляции. До тех пор, пока у предприятия не будет удовлетворительной системы предварительной очистки, компании будет чрезвычайно сложно доказать, что ее система может быть валидирована».
Принятие решения о необходимости включения системы обратного осмоса в блок предварительной подготовки дистилляционной установки обычно более актуально при использовании термокомпрессионных дистилляторов, чем многоступенчатых. Термокомпрессионные установки функционируют при более низких температурах, чем многоступенчатые, и менее восприимчивы к коррозии под напряжением в связи с воздействием хлоридов и образованию накипи, поэтому использование обратного осмоса не всегда необходимо для предотвращения отложения солей и коррозии.
В многоступенчатые дистилляторы обычно требуется подавать исходную воду с низким содержанием хлоридов, кремния оксида и общим количеством твердых частиц, и почти всегда предварительно подготовленную при помощи обратного осмоса и / или ионообменных процессов. С тех пор, как системы обратного осмоса предваряют практически все многоступенчатые дистилляционные установки, содержание эндотоксинов в воде, входящей в дистиллятор, намного снизилось.
Термокомпрессионная дистилляция
Термокомпрессионные дистилляционные установки обычно оснащены системами контроля образования отложений, дехлорирования и в некоторых случаях – уменьшения количества ионизированных твердых частиц и / или эндотоксинов. Термокомпрессионная дистилляционная система чаще всего состоит из установки для смягчения воды, теплообменника, фильтра на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, при необходимости – системы обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой, и, наконец, термокомпрессионного дистиллятора. Основным конструкционным различием таких установок является наличие или отсутствие системы обратного осмоса.
Блок обратного осмоса не включают в состав системы, если уменьшение количества ионизированных твердых частиц и эндотоксинов не является обоснованно необходимым для безотказного постоянного соответствия качественных параметров воды для инъекций требованиям, предъявляемым к ним. Систему обратного осмоса устанавливают перед дистиллятором, если пользователь уверен, что уменьшение количества эндотоксинов и ионизированных твердых частиц в воде, поступающей в дистиллятор, обеспечит стабильное соответствие готового продукта качественным параметрам, сведет к минимуму текущий ремонт и горячую продувку. В эксплуатации находится большое количество установок обоих типов. Если к системе предварительной подготовки дистилляционной установки предъявляется требование только в отношении уменьшения количества эндотоксинов, то обратный осмос можно заменить ультрафильтрацией.
Кроме соответствия всем фармакопейным требованиям, термокомпрессионная дистилляция имеет ряд других преимуществ:
• в целом безотказная работа;
• как правило, повышенное
энерогосбережение в сравнении с таковым при использовании многоступенчатой дистилляции;
• возможность эксплуатации при использовании смягченной / дехлорированной входящей воды;
• в некоторых случаях отсутствие необходимости в сложной конструкции системы;
• относительно более низкие эксплуатационные расходы.
Потенциальные недостатки термокомпрессионных дистилляторов:
• процесс может быть более трудоемким, чем при многоступенчатой дистилляции, в связи с наличием компрессора и его приводного механизма;
• могут иметь более высокую стоимость жизненного цикла, чем мембранные системы.
Многоступенчатая дистилляция
Системы многоступенчатой дистилляции часто состоят из мультимедийного фильтра, блока смягчения воды, буферной емкости, теплообменника, фильтра на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, по требованию – системой регулирования рН, источником ультрафиолетового облучения (длина волны – 254 нм), системой обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой и модулем непрерывной электродеионизации, за которым следует многоступенчатый дистиллятор. Система предварительной подготовки обычно включает все стадии, так как из-за высокой температуры, необходимой для функционирования установки, многоступенчатый дистиллятор подвергается коррозии под напряжением в связи с воздействием хлоридов и образованию солевых отложений. Система предварительной подготовки обычно сводит к минимуму содержание хлоридов, кремния оксида и общее число растворенных твердых частиц. Мембранная предварительная подготовка, как правило, уменьшает количество эндотоксинов до столь низкого уровня, при котором наличие эндотоксинов в воде, попадающей в дистиллятор, не принимается в расчет.
Кроме соответствия всем фармакопейным требованиям, преимуществом многоступенчатой дистилляции является небольшое количество движущихся частей, что может минимизировать потребности в техническом обслуживании.
Возможные недостатки:
• в общих случаях требуется исходная вода высокого качества: содержание хлоридов – менее 0,5 г / дм3, кремния оксида – менее 1 мг / дм3, электропроводность – менее 5 мкСм / см;
• как правило, более высокие расходы на электроэнергию, чем таковые при термокомпрессионной дистилляции;
• зачастую более высокие требования к охлаждающей воде, чем таковые при термокомпрессионной дистилляции;
• возможно более высокая стоимость жизненного цикла, чем у мембранных систем.
Какие еще методы водоподготовки дают хорошие результаты?
Удалять эндотоксины можно при помощи многочисленных методов разделения, таких как обратный осмос и ультрафильтрация. Кроме того, для очистки от эндотоксинов можно использовать озонирование. При помощи нагревания, дистилляции, ультрафильтрации, обратного осмоса, фильтрования, озонирования, УФоблучения и химических методов можно значительно уменьшить количество микроорганизмов в очищенной воде. К качеству воды, предназначенной для использования в других отраслях, таких как микроэлектроника и отдельные лабораторные типы воды, предъявляются гораздо более жесткие требования, чем к качеству воды для инъекций, в частности чрезвычайно низкие предельные значения содержания эндотоксинов. Практически во всех подобных сферах применения очищенной воды для первичной подготовки используют мембранные технологии. Мембранные установки характеризуются более низкими эксплуатационными расходами благодаря тому, что во время протекания процесса не происходит выпаривания воды. Такие системы функционируют либо (в большинстве случаев) при температуре окружающей среды, либо с подогревом до высоких температур, но без испарения и конденсации. В конструкциях мембранного оборудования, как правило, используется меньшее количество нержавеющей стали, чем в оборудовании для дистилляции.
Мембранные системы получения воды для инъекций
Наиболее распространенной альтернативой дистилляции был одноили двухступенчатый обратный осмос, часто сопровождавшийся ионообменным процессом и практически во всех случаях – заключительной доочисткой методом ультрафильтрации или обратного осмоса. На протяжении десятилетий проектирование систем происходило на основании практической целесообразности и с соблюдением нормативных требований. Первым процессом, более 10 лет назад разрешенным к использованию Фармакопеей США вместо дистилляции, был обратный осмос. Технология обратного осмоса в основном не соблюдалась должным образом как постоянный процесс производства воды для инъекций и поэтому не получила широкого распространения. В то время не было мембран, которые можно было дезинфицировать горячей водой, а химическая дезинфекция часто давала нестабильные результаты, показывая периодические отклонения микробного числа за пределы допустимых норм. Существовало несколько валидированных систем, но они были совсем мало распространены.
Мембранные системы стали шире использовать, когда Японская Фармакопея разрешила заменить дистилляцию обратным осмосом с последующей ультрафильтрацией. Появилось оборудование, которое можно дезинфицировать горячей водой, и оборудование для непрерывной горячей ультрафильтрации, что способствовало эффективному функционированию таких систем. Благодаря длительному и успешному применению процесс ультрафильтрации был утвержден для использования в фармацевтической промышленности. Такие технологические изменения способствовали внедрению большего количества систем, производящих воду такого же качества, как вода для инъекций, в тех случаях, когда не требовалось соблюдения фармакопейных стандартов, касающихся воды для инъекций.
Внесение изменений в Фармакопею США, позволивших производить воду для инъекций методом «дистилляции или методом, эквивалентным либо превосходящим дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов», стимулировало повышение интереса к использованию мембранных систем получения воды для инъекций.
В Европейскую Фармакопею была введена монография «Вода высокой степени очистки», в которой нет ограничений в отношении процесса производства, а качественные показатели воды идентичны таковым воды для инъекций. В связи с этим использование мембранных систем для производства воды такого же качества, как и вода для инъекций, получило более широкое распространение.
Одним из самых первых мембранных методов получения воды для инъекций был двухступенчатый обратный осмос. Двухступенчатые системы обратного осмоса были более популярны до введения испытаний на электропроводность и содержание общего органического углерода. В то время в монографии «Вода для инъекций» Фармакопеи США было разрешение использовать только дистилляцию или обратный осмос для проведения процесса очистки и подразумевалось, что они станут заключительными этапами процесса. В документе FDA «Руководство по инспектированию систем высокочистой воды» сказано, что если получение воды для инъекций осуществляется методом обратного осмоса, то для обеспечения соответствия всем требованиям к качеству воды необходимо использовать двухступенчатый процесс. Как правило, вода, полученная с помощью метода двухступенчатого обратного осмоса, по всем качественным показателям соответствует требованиям, однако продукт, прошедший первую стадию очистки, не всегда выдерживает испытание на электропроводность из-за качества исходной воды. Двухступенчатые системы обратного осмоса чаще всего состоят из мультимедийного фильтра, установки для смягчения воды, буферной емкости, теплообменника, фильтра на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтра предварительной очистки, по заказу – модуля регулирования рН, источника УФ-облучения (длина волны – 254 нм) и двух блоков обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой.
Вступление в действие требований проведения испытания на электропроводность воды для инъекций и смягчение норм Фармакопеи США в отношении допустимых процессов получения воды для инъекций способствовало расширению применения систем, использующих в своей работе обратный осмос, ионообменные процессы и ультрафильтрацию или финальную стадию обратного осмоса. Суть использования таких конфигураций заключается в том, что комбинация процессов обратного осмоса и ионного обмена позволяет получить продукт, полностью соответствующий требованиям к электропроводности и содержанию общего органического углерода, а завершающая стадия ультрафильтрации или обратного осмоса обеспечивает соблюдение допустимых норм в отношении содержания эндотоксинов и микроорганизмов. Системы такого типа в течение длительного времени применялись в производстве воды такого же качества, как вода для инъекций, прежде чем были допущены фармакопейными стандартами к использованию в качестве метода получения воды для инъекций. Значительный потенциал системы в производстве воды с низким содержанием загрязняющих веществ десятилетиями подтверждался в ходе ее эксплуатации в других отраслях, таких как микроэлектроника.
Основная часть мембранных установок состоит из нескольких компонентов, которые или периодически подвергают дезинфекции горячей водой, или эксплуатируют непрерывно при высокой температуре, что обеспечивает самодезинфекцию. В некоторых установках на завершающей стадии поддерживается такая же повышенная температура, как и в системе хранения и распределения. Несколько моделей оборудования такого типа находятся в эксплуатации уже более 10 лет и производят воду такого же качества, как и дистилляционные системы.
Стандартная мембранная система получения воды для инъекций состоит из блоков дехлорирования, смягчения, установки обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой и последующего модуля непрерывной электродеионизации, также с возможностью дезинфекции горячей водой. Непрерывно функционирующее устройство горячей ультрафильтрации дополнительно очищает воду перед отправкой на хранение и использование в качестве воды для инъекций, если вода будет храниться при повышенной температуре. Ультрафильтрацию или обратный осмос с возможностью дезинфекции горячей водой используют в качестве завершающей стадии процесса в случае, если готовый продукт будет храниться при температуре окружающей среды.
Преимущества использования установок типа обратный осмос / обратный осмос или обратный осмос / ультрафильтрация в производстве воды для инъекций:
• могут иметь самую низкую стоимость жизненного цикла из всех вариантов;
• как правило, требуют небольших энергозатрат;
• полученная вода обычно характеризуется низкой электропроводностью и невысоким содержанием общего органического углерода, эндотоксинов и микроорганизмов;
• в большинстве случаев гарантируют надежность в эксплуатации;
• могут быть периодически или непрерывно подвержены горячей
дезинфекции;
• в Фармакопее США и Японской Фармакопее есть некоторый опыт использования обратного осмоса и ультрафильтрации для получения воды для инъекций.
Наиболее значимым недостатком етода является тот факт, что Европейская Фармакопея не разрешает производить воду для инъекций методами иными, чем дистилляция; в связи с этим использование мембранных установок в сфере получения воды для инъекций ограничено областями производства, деятельность в которых не регулируется требованиями Европейской Фармакопеи. История применения мембранных систем получения воды для инъекций гораздо менее обширная, чем история дистилляционных систем, что оказало отрицательное воздействие на уверенность некоторых фармацевтических компаний в надежности мембранных установок. Кроме того, системы обратного осмоса нуждаются в периодической очистке, а на определенных этапах замены мембраны могут давать сбой в работе так же, как и любой механизм.
ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
 Василий Паламарчук Базовым методом получения воды для инъекций (ВДИ) является дистилляция воды очищенной с помощью многоколонных дистилляторов. Помимо получения, важным спектом также является дальнейшее хранение и распределение ВДИ в условиях, предотвращающих ухудшение ее качества при температуре 5 – 10 °С или 80 – 95 °С. ВДИ, полученная с использованием многоступенчатой дистилляции, уже имеет температуру около 95 °С, а полученная с помощью обратного осмоса и ультрафильтрации – комнатную температуру, поэтому требует нагрева или охлаждения (дополнительные затраты). Многоступенчатая дистилляция – самый затратный способ получения ВДИ, но в комбинации с «горячим хранением» является наиболее надежным и легко валидируемым методом. В случаях, когда регуляторные требования не предписывают использование только дистилляции, ключевым моментом выбора между дистилляционной и мембранной системой является сравнение капитальных и эксплуатационных расходов. В данной статье не приводятся сведения о расходах по нескольким основным причинам. Спецификационные требования – конструкционные материалы, аппараты, контрольные приборы и другие основные факторы стоимости – оказывают значительное влияние на капитальные затраты, подсчет которых не имеет смысла без подробной спецификации оборудования. Эксплуатационные расходы напрямую зависят от стоимости воды, технической воды, электроэнергии, пара, охлаждающей воды и других затрат и могут очень резко отличаться на разных производственных площадях. Для точного анализа эти расходы лучше рассчитывать в реальных условиях в каждом случае отдельно. Можно утверждать, что использование мембранных систем является экономически более целесообразным, чем применение дистилляционных систем. |
Почему мембранные системы получения воды для инъекций не получили широкого
распространения?
Почему же мембранные технологии получения воды для инъекций при всех своих очевидных преимуществах не смогли завоевать популярность в фармацевтической отрасли? Это можно объяснить тем, что когда обратный осмос был впервые одобрен в качестве метода получения воды для инъекций, данная технология была не полностью «готова» для применения в этой сфере. Не было разработано оборудование обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой, а химическая дезинфекция не дает такого же эффекта, как термическая. Не существовало ни полностью пригодных мембранных элементов, ни возможности непрерывного функционирования при высоких температурах. Ранние неудачи затруднили дальнейшее внедрение технологии; в то время как сложностей с содержанием эндотоксинов не возникало, существовала проблема микробиологической чистоты. Технология ультрафильтрации была «готова», но не была одобрена Фармакопеей США и Европейской Фармакопеей.
Мембранная технология успешно применяется в получении воды для инъекций в Японии и США, однако использование таких установок ограничено производствами или сферами применения, для которых требования Европейской Фармакопеи не являются нормативным документом. Поскольку значительная часть фармацевтических предприятий производит продукцию для стран Европы, требование Европейской Фармакопеи в отношении получения воды для инъекций только методом дистилляции препятствует распространению мембранных технологий в этой отрасли.
Заключение
Большинство систем получения воды для инъекций являются дистилляционными. Дистилляция имеет долгую историю эффективного функционирования в области производства воды для инъекций. В других высокочистых отраслях промышленности в основном используют мембранные процессы, а не дистилляцию, но для этих производств не введены регуляторные нормы. Требования к качеству воды для использования в таких отраслях, как микроэлектроника, часто значительно строже требований к качеству воды для инъекций.
Фармакопеи США и Японии допускают использование мембранных установок наравне с дистилляционными. Статья Европейской Фармакопеи, предписывающая применять только дистилляцию, лишает компании, желающие выпускать продукцию, соответствующую требованиям Европейской Фармакопеи, возможности использовать альтернативные технологии. По этой причине мембранные технологии применяют только в случаях, когда не требуется соблюдение требований Европейской Фармакопеи или когда необходима вода такого же качества, как вода для инъекций, например для соблюдения параметров, изложенных в статье «Вода высокой степени очистки», для приготовления промежуточных продуктов или других нужд.
Несмотря на то, что некоторые мембранные установки эффективно функционируют уже несколько лет, данные об их работе далеко не так обширны, как об эксплуатации дистилляционных систем. Мембранные установки все чаще начинают вводить в эксплуатацию и рассматривать в качестве систем очистки воды в связи с более низкой стоимостью жизненного цикла, обусловленной уменьшением капитальных или эксплуатационных расходов. Выбор системы – это одно из многих рискованных решений, принимаемых в фармацевтическом производстве. Чтобы принять взвешенное решение, производителям необходимо учитывать тип продукта, рынок, капитальные затраты, расходы на коммунальные услуги, ввод в эксплуатацию / аттестацию, эксплуатационные расходы и риски.
По материалам компании Siemens
