Системы одноразового использования (СОИ) обладают значительными преимуществами по сравнению с системами, изготовленными из нержавеющей стали, и все чаще находят применение в биофармацевтической отрасли. Тем не менее при переходе от использования систем из нержавеющей стали к СОИ из полимерных материалов возникает проблема потенциального загрязнения препаратов выщелачиваемыми веществами и твердыми примесями.
Данная статья посвящена оценке потенциальных рисков при наличии твердых включений в полимерных пленках, которые применяются в производстве мешков одноразового использования для биотехнологической отрасли.
Большая часть поверхности мешков одноразового использования изготовлена из полимерной пленки, к которой предъявляются более строгие требования, чем к обычным упаковочным материалам: она должна
обладать высокой механической прочностью и содержать как можно меньше выщелачиваемых соединений. Поэтому пленки для СОИ, как правило, отличаются относительно большой толщиной и сниженным содержанием химических добавок (технологических добавок и стабилизаторов). Однако уменьшение количества добавок может повышать вероятность попадания частиц геля в материал пленки. Частицы геля представляют собой гранулы полимерного материала – несмешанного или «нерасплавленного» первичного полимера (возможно, с увеличенной молекулярной массой или повышенной степенью сшивки), который образует дефекты в форме «рыбьих глаз» в материале пленки [1]. На рис. 1 показана частица геля, внедренная в полимерную пленку для СОИ (вид внешней поверхности пленки и частица геля в поперечном сечении). При сильном нагревании в процессе экструзии возможно химическое разрушение частиц геля, которые в результате приобретают желтый, коричневый или черный цвет. Кроме того, промышленные масштабы и сложность процессов экструзии пленки могут обусловить повышение риска включения других инородных частиц в материал пленок для СОИ.
Являются ли инородные частицы в пленках для СОИ всего лишь косметическими дефектами или же они повышают риск снижения надежности биотехнологического процесса (например, нарушения стерильности), а также риск загрязнения продукта? Для количественной оценки рисков нарушения целостности пленки и загрязнения продуктов мы провели уникальные испытания на разрыв пленок для СОИ, содержащих частицы геля различного размера. Далее описан наихудший сценарий содержания выщелачиваемых веществ в инородных частицах.
ИСПЫТАНИЯ ПЛЕНОК НА РАЗРЫВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ
Для испытаний на разрыв под давлением использовали пленки Flexboy (на основе поливинил-ацетата) и Flexsafe (на основе полиэтилена), которые компания Sartorius Stedim Biotech применяет в производстве СОИ. Диск из пленочного материала для СОИ закрепляли на устройстве для испытаний, после чего давление воздуха на внутреннюю поверхность пленки (контактный слой) постепенно повышали и отмечали величину давления при разрыве пленки (рис. 2).
Частицы геля различного размера находились в центре дисков из пленки для СОИ. Давление при разрыве дефектных пленок сравнивали с аналогичными показателями для образцов, не содержащих частиц геля. Размер частиц геля (эквивалентная площадь круга в квадратных миллиметрах) измеряли с помощью размерной сетки TAPPI (Техническая ассоциация предприятий целлюлозно-бумажной промышленности США). Результаты испытаний пленок Flexboy показали, что частицы геля площадью до 2 мм2 и более не влияют на величину давления при разрыве, а при использовании пленок Flexsafe незначительное снижение этого показателя наблюдали лишь при наличии частиц площадью более 4 мм2 (рис. 3).
Отметим, что в обоих случаях обнаружить крупные включения было достаточно сложно; в пленках Flexboy выявлена всего одна частица геля площадью более 2 мм2. Поэтому провести статистический анализ в данном случае было невозможно (см. рис. 3).
В отличие от испытаний на растяжение, в ходе которых нагрузка прикладывается только в одном направлении вдоль пленки, при испытаниях на разрыв создается «мембранное напряжение» – тангенциальные нагрузки, которые прикладываются к пленке во всех радиальных направлениях [2]. Во время изме-рения, по мере того как нагрузка в пленке начинает превышать предельное напряжение сдвига, пленка становится все тоньше и, наконец, разрывается (см. рис. 2). Следует отметить, что при испытаниях на разрыв применяются очень высокие нагрузки и напряжение с давлением разрыва от 3 до 6 бар (см. рис. 3), которое значительно превышает давление при реальных условиях эксплуатации пленки. Данные нашего исследования свидетельствуют о том, что только наличие крупных частиц геля (площадью 2 – 4 мм2 или диаметром 1 – 2 мм) влияет на результаты испытаний на разрыв. Такие размеры частиц значительно превосходят стандартный порог обнаружения дефектов с помощью технологической видеокамеры, установленной на экструзионной линии. Таким образом, риск отрицательного влияния
включений геля на целостность пленок для СОИ представляется незначительным.
ОЦЕНКА РИСКОВ ВЫЩЕЛАЧИВАНИЯ
При оценке содержания экстрагируемых веществ в пленках для СОИ можно получить список всех известных потенциально выщелачиваемых веществ для данной пленки, но инородные включения могут содержать неизвестные потенциально выщелачиваемые вещества. Однако при оценке рисков загрязнения технологических жидкостей, лекарственных веществ и препаратов необходимо учитывать объем инородных частиц (и, соответственно, количество неизвестных потенциально выщелачиваемых веществ) в сравнении с объемом пленки и объемом лекарственного вещества или препарата в мешке одноразового использования.
Так, для мешка объемом 20 л суммарный объем пленки составляет приблизительно 300 см3. Объем самой крупной частицы геля, исследованной в ходе испытаний на разрыв (диаметр 2 мм), составляет всего 0,004 см3. Даже при повышенном содержании таких частиц в пленочном материале мешка их доля в суммарном объеме пленки будет оставаться незначительной. Например, если доля частиц составляет 0,1% от объема пленки (0,3 см3), это эквивалентно наличию в мешке 75 частиц диаметром 2 мм. Столь большое число частиц было бы очень хорошо заметно при визуальном осмотре 20-литрового мешка.
