При разработке новых рецептур и таблеток таблеток технологи часто сталкиваются с необходимостью модифицированного высвобождения активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), что достигается с помощью специальных пленочных покрытий, например, кишечнорастворимых покрытий VIVACOAT® Protect E и VIVACOAT® Seal (рис. 1) производства компании JRS Pharma.
Однако подбор покрытия является довольно трудоемким и энергозатратным процессом. В настоящее время большую популярность приобретает технология мультипартикулярных систем доставки (Multiple-Unit Pellet/Particle System – MUPS), благодаря которой можно создавать таблетки с АФИ-содержащими частицами (≈100 – 1000 мкм) с модифицированным высвобождением: быстрым, замедленным или отсроченным во времени.
Мультипартикулярные системы (рис. 2) имеют ряд преимуществ (фармакокинетических, фармакодинамических, потребительских и технологических) в сравнении с одиночными таблетками с модифицированным высвобождением. Уже есть примеры использования данной технологии для создания быстро дезинтегрируемых рецептур (предварительная подготовка, дезинтеграция в ротовой полости или в желудке) и медленно дезинтегрируемых таблеток. В отличие от одиночных таблеток в быстро дезинтегрируемых мультипартикулярных системах высвобождение АФИ зависит от каждой микрочастицы по отдельности, а в медленно дезинтегрируемых – еще и от скорости эрозии таблетки.
Быстрый транзит микрочастиц из желудка в тонкий кишечник (при сравнении с одиночными таблетками с замедленным высвобождением) из-за малого размера частиц в ряде случаев позволяет снизить вероятность возникновения местного раздражения и развития побочных эффектов, а также повысить биодоступность АФИ. В случае с гастрорезистентными таблетками мультипартикулярные системы снижают риск преждевременного высвобождения всей дозы, а ускоренный транзит обеспечивает более быстрое высвобождение АФИ и соответственно достижение пиковой концентрации (Cmax), а также наступление фармакологического эффекта.
Компания JRS Pharma является мировым лидером по производству вспомогательных веществ и готовых пленочных покрытий для
создания таблеток, вспомогательных веществ для работы с технологией MUPS. В портфеле JRS Pharma представлены два типа продуктов – сферы на основе микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) VIVAPUR® MCC Spheres и на основе сахарных пеллет – VIVAPHARM® Sugar Spheres (рис. 3).
Одним из самых сложных АФИ, для работы с которым применяют технологию MUPS, является омепразол. Технологи JRS Pharma подобрали оптимальное решение с использованием продуктов из портфеля компании. В качестве исходных носителей были выбраны сферы из МКЦ с размером частиц 355 – 500 мкм VIVAPUR® MCC Spheres 350, с размером частиц 710 – 1000 мкм VIVAPUR® MCC Spheres 700 и сферы из сахара VIVAPHARM® Sugar Spheres 20 – 25 с размером частиц 710 – 850 мкм (рис. 4).
Процесс нанесения АФИ на сферы чаще всего осуществляется в псевдоожиженном слое. Поэтому главная задача заключалась в проверке устойчивости сфер к условиям дальнейшей работы. Сферы были помещены на 60 мин в сушку в псевдоожиженном слое. Необработанные сферы показали высокую степень сферичности независимо от сырья, однако после воздействия тепла и физических нагрузок сферы из МКЦ не изменились, тогда как сферы на основе сахара показали значительную эрозию (рис. 5). Чтобы избежать возникновения эрозии при работе с АФИ, было решено ввести дополнительную стадию по нанесению специального влагозащитного барьера на поверхность сахарных сфер (рис. 6).
Дополнительная стадия по нанесению влагозащитного покрытия не внесла большого вклада в общее время процесса. Однако при использовании частиц с небольшим размером VIVAPUR® MCC Spheres 350 общее время работы составило практически 15 ч (табл. 1). Целевая доза омепразола 20 мг содержится в 222 мг гранул в случае сфер VIVAPUR® MCC Spheres и в 225 мг сфер VIVAPHARM® (710 –850 мкм) соответственно. В табл. 2 указаны необходимые размеры капсул для каждого препарата.
Дальнейшие исследования были направлены на изучение профиля растворимости полученных гранул. Оба состава на основе МКЦ VIVAPUR® MCC показали устойчивость в пищеварительном тракте с последующим быстрым и полным растворением при рН 6,8.
К сожалению, пеллеты на основе VIVAPHARM® Sugar Spheres не соответствовали требованиям, предъявляемым к гастроустойчивости (рис. 7, 8).
Выводы
Технология MUPS позволяет улучшить такие потребительские качества препаратов, как удобство проглатывания, улучшение и маскировка вкуса, возможность модифицировать высвобождение АФИ в нужном отделе пищеварительного тракта и обеспечить
меньшую фармакодинамическую вариабельность за счет более быстрого и предсказуемого транзита из желудка в кишечник.
В ходе экспериментов с использованием продуктов производства компании JRS Pharma было установлено, что изначально все испытанные сферы имели гладкую поверхность и высокую сферичность. При этом сферы на основе сахара показали эрозию после механического воздействия, поэтому перед нанесением АФИ необходимо нанести дополнительное покрытие. При сравнении сфер из МКЦ и сахара одного и того же размера частиц общая продолжительность процесса была больше для сахарных сфер (дополнительное нанесение влагозащитного покрытия).
Небольшие сферы требовали гораздо большего времени покрытия из-за большей площади их поверхности. Целевая доза мепразола 20 мг помещалась в капсулы размера № 3 (меньшего размера) для МКЦ, в то время как при работе с сахарными сферами требовались капсулы № 2 (большего размера). Состав сахарных сфер не соответствовал гастрорезистентности согласно требованиям Фармакопеи, поэтому потребовалось большее количество кишечнорастворимого покрытия. Использование сфер Vivapur® MCC Spheres 350 заняло больше времени, но у них отмечено более быстрое рас творение АФИ, чем у Vivapur® MCC
spheres 700, из-за увеличенной площади поверхности.
