Конъюгат антитело-лекарственное средство (antibody-drug conjugate, ADC) представляет собой химическое звено, которое соединяет биологически активное низкомолекулярное лекарственное средство с моноклональным антителом. Моноклональное антитело действует как носитель для нацеливания и транспортировки низкомолекулярного лекарственного средства в клетку-мишень. ADC имеет более сложную структуру и более специфичные качественные характеристики, чем моноклональные антитела. В настоящей статье мы рассмотрим, как спроектировать и изготовить фармацевтические системы водоснабжения для проекта производства ADC.
1.Требования Фармакопей различных стран к показателям воды, используемой для изготовления лекарственных средств
Нужно учитывать требования, предъявляемые к качеству очищенной воды Фармакопеями разных стран, потому что они отличаются:
2. Проектирование системы распределения
Необходимо обеспечить нужный расход и качество воды в точках потребления.
Системы хранения и распределения очищенной воды и воды для инъекций являются очень важной частью всей системы, поскольку они напрямую влияют на качество фармацевтического производства. Будь то очищенная вода или вода для инъекций, ее необходимо сначала транспортировать в резервуар для хранения, а затем распределять по различным точкам водопотребления. Резервуар для хранения воды также является важным буфером в процессе фармацевтического производства.
Проектирование системы хранения и распределения воды должно основываться на данных о точках использования, статистике пикового потребления и расчете общего потребления в течение дня. На основе этого следует спроектировать производственную мощность оборудования и буферную емкость резервуара для хранения.
В соответствии с требованиями этого проекта, методом стерилизации системы подготовки, хранения и распределения очищенной воды является “общесистемная пастеризация”, а процесс приготовления - “двухступенчатый обратный осмос + электродеионизация (RO + EDI)". Для приготовления воды для инъекций предусмотрен многоступенчатый дистиллятор с 6 колоннами, который поможет экономить электроэнергию и в полной мере использовать городскую воду. Чистый пар разработан как режим термического цикла, который позволяет производить пар и удовлетворять потребности в быстрой его подаче.
3. Правильное проектировать мощности оборудования и системы хранения и распределения
Мы проектируем производственную мощность оборудования для подготовки воды, а также масштаб системы хранения и распределения, основываясь на компоновке фармацевтического технологического оборудования и запланированном производственном плане, предоставленном заказчиком.
На диаграмме показываются расход и время отбора в каждой точке использования:
4. При разработке систем хранения и распределения важно учесть следующие риски
- Избегать роста микроорганизмов
- Микроорганизмы легко прикрепляются к поверхности труб, фитингов и клапанов. Поэтому в системе хранения и распределения мы используем электролитически отполированные трубы, фитинги и клапаны со степенью полировки (Ra<0,4);
- Рассчитайте оптимальный размер трубы, расход и напор насоса и поддерживайте положительное давление в системе, что может снизить риск обратного всасывания и избежать роста микроорганизмов;
- Используйте двухходовой клапан или клапан Т-образного типа, который соответствует требованиям 3D в точке использования чистой среды, чтобы избежать тупиковых зон;
- Строго контролируйте расход воды в трубопроводе, чтобы поддерживать её в турбулентном состоянии и избежать риска роста микробов.
- Обеспечить потребность в воде
- Соберите статистику потребления воды, основанную на информации о разборе воды в точках использования, пиковом расходе и общем количестве в течение дня, чтобы рассчитать разумную производительность оборудования и размер резервуара для хранения с учетом количества опорожнения накопительного резервуара и кратности замен новой воды;
- Риск хранения заключается в том, что это приведет к образованию области с низкой скоростью потока воды, что может вызвать рост бактерий. Поэтому очень важно рационально выбрать систему хранения. Необходимо обеспечить не только потребность в количестве воды в точке её подачи, но и скорость оборота воды в резервуаре для хранения (обычно 1-5 раз в час), чтобы избежать роста микроорганизмов.
- Система отбора проб должна быть разработана таким образом, чтобы упростить ее эксплуатацию
- Для расположения соединительных резервуаров для хранения и оборудования особенно важны удобные места отбора проб, потому что в процессе использования фармацевтической воды контроль проб необходим;
- Установка удобного места для отбора проб может облегчить отбор проб и эксплуатацию, а также избежать риска неправильной работы оператора и травм;
- Для отбора проб чистого пара и сжатого воздуха место отбора лучше переместить вниз, а затем подключить к оборудованию или резервуару для хранения. Для очищенной воды и воды для инъекций оно может быть спроектировано в виде платформы для отбора проб.
- Меры по защите от загрязнения частицами ржавчины в высокотемпературных системах
- Прежде всего, нужно выбрать высококачественные материалы, соответствующие стандартам ASME-BPE SF4;
- Материал должен быть электролитически отполирован, что может замедлить скорость коррозии поверхности;
- Необходимо выбирать кованые клапаны из одного и того же материала и одинаковой толщины стенок. С точки зрения прочности и кристаллической структуры кованые клапаны при эксплуатации показали себя лучше, чем литейные;
- Травление и пассивация должны быть выполнены очень тщательно, чтобы сформировать на поверхности хороший защитный слой оксида хрома, который в значительной степени предотвратит появление красной ржавчины. Во многих случаях красная ржавчина появляется из-за неквалифицированных травления и пассивации;
- Рабочая температура системы должна непрерывно контролироваться. Высокая температура способствует замещению оксида хрома на оксид железа, и чем выше температура, тем быстрее преобразование. Поэтому, исходя из необходимости соблюдения нормативных требований и максимального снижения рабочей температуры, в системе подачи воды рекомендуется поддерживать температуру в диапазоне от 75°C до 80°C.
5. Проектирование системы с несколькими точками охлаждения для подачи воды
- Для проектирования точек охлаждения инъекционной воды с большими расходами используется режим подконтурного охлаждения или отдельный режим одноточечного охлаждения. Подконтурный режим оказывает относительно большое влияние на падение давления в системе, но удобен в использовании. Одноточечное охлаждение имеет гораздо меньшее влияние на падение давления в системе, но необходимо учитывать некоторые проблемы со стерилизацией трубопроводов, и её применение более хлопотно;
- Для систем с малым расходом выбирайте теплообменник типа "труба в трубе", который прост в эксплуатации, см. схему на рисунке ниже.
6.Система приготовления воды очищенной
Процесс подготовки очищенной воды в этом проекте использует двухступенчатый обратный осмос + электродеионизацию (RO + EDI).
Процесс имеет следующие характеристики:
- Используется двухканальный водозаборник. Когда в резервуаре для хранения достигается высокий уровень и подача воды прекращается, система автоматически переключается в режим циркуляции, а водозаборный трубопровод находится в состоянии промывки, что эффективно подавляет рост микробов;
- Перед каждым выключением оборудования автоматически запускается процесс промывки мембраны обратного осмоса пресной водой (пермеатом), что позволяет снизить степень её загрязнения со стороны концентрированной воды и продлить срок службы.
- Производительность этой системы очистки воды составляет 15 тонн в час. В целях экономии электроэнергии концентрированная вода (концентрат) перерабатывается и фильтруется для повторного использования. При этом степень извлечения может достигать 80% и более;
- Система управления спроектирована так, чтобы работать в прерывистом режиме, потому что в праздничные и выходные дни она не используется. Это позволяет не только экономить электроэнергию, но и контролировать рост микробов.
7. Система приготовления воды для инъекций
Многоступенчатая дистилляция является наиболее часто используемым способом подготовки воды для инъекций (ВДИ). Благодаря простой конструкции, удобстве в эксплуатации, стабильной работе и постоянной температуре выходящей воды более 90% клиентов выбирают многоступенчатый дистилляционный аппарат для получения воды для инъекций.
Обычно используемыми методами подготовки воды для инъекций являются многоступенчатая дистилляция и термокомпрессионная дистилляция.
Для системы приготовления инъекционной воды в данном проекте предусмотрен многоступенчатый дистиллятор. Он обладает следующими преимуществами:
- Степень извлечения достигает 89% и более;
- Использует энергосберегающую конструкцию шестикратного испарителя для уменьшения расхода охлаждающей воды
- Чтобы предотвратить утечку промышленного пара в сырую воду или попадание в испаритель второй ступени, вызывающее перекрестное загрязнение, испаритель первой ступени, все подогреватели и конденсаторы имеют двухтрубную пластинчатую конструкцию.
8. Система приготовления чистого пара
В этом проекте чистый пар в основном используется для стерилизации автоклавов, сборных емкостей и реакторов для приготовления лекарственных растворов, а также трубопроводов чистых сред. Генератор чистого пара использует циркуляцию перегретой воды, благодаря чему пар быстро подаётся в точки использования для стерилизации фармацевтического процесса.
Генератор чистого пара оснащен пробоотборником для определения качества чистого пара в режиме текущего времени. Основными показателями являются температура и электропроводность. Необходимо убедиться, что чистый конденсат пара соответствует требованиям Фармакопеи к воде для инъекций:
- Микробиологическая чистота ＜10 КОЕ/100мл
- Электропроводность ≤0.8 мкм/см (при 25°C)
- Общий органический углерод（TOC）≤150μg/L
- Бактериальные эндотоксины ＜25EU/мл
Кроме того, следует учитывать некоторые тестовые показатели, которые влияют на результат стерилизации:
- Неконденсирующиеся газы. Это, в основном, кислород, азот и углекислый газ в воде, которые не могут быть сконденсированы. Они изолируют прямой контакт между чистым паром и стерилизуемым объектом, что повлияет на эффективность стерилизации во время процесса SIP, поэтому неконденсирующийся газ в чистом паре должен быть удален;
- 2. Перегрев. Пар, имеющий слишком высокую температуру, тоже влияет на эффективность стерилизации, повреждает упаковку и оборудование, а также приводит к перерасходу электроэнергии.
- Сухость. При переходе пара из газовой фазы в жидкую (при конденсации выделяется скрытое тепло) энергия выделяется в больших количествах, что является залогом эффективности и экономичности паровой стерилизации. Производство препаратов ADC предъявляет высокие требования к процессу стерилизации. Как только пар перегревается, сухость влияет на фазовый переход, тем самым влияя на эффективность стерилизации.
9. Документация и валидация
Профессиональная команда службы валидации предлагает высококачественные услуги, соответствующие нормативным актам, и предоставляет следующие документы и услуги:
- Документальное подтверждение квалификации QPP;
- Документальное подтверждение квалификации FAT и SAT;
- Документальное подтверждение квалификации RA;
- Документальное подтверждение квалификации FDS;
- Документальное подтверждение квалификации HDS;
- Документальное подтверждение квалификации SDS;
- Документальное подтверждение квалификации DQ;
- Документальное подтверждение квалификации IQ.
- Документальное подтверждение квалификации OQ.
- Документальное подтверждение квалификации RTM.
Tofflon Science and Technology Group Co., Ltd.
201108, Китай, г. Шанхай,
No.1509, ул. Духуей, р-н Миньхан
Тел.: 021 64906201
sofia.zhou@tofflon.com
http://www.tofflon.com/
