Петро Шотурма, аудитор, експерт з питань GMP та технологій виробництва лікарських засобів. Консультант інжинірингово-консалтингової компанії «Метод»
На ринку існують різноманітні пропозиції щодо пакувальних систем для стерильних лікарських засобів (ЛЗ). Вибір пакувальної системи впливає напряму на технічні рішення проєктів фармацевтичних виробництв і на майбутню відповідність вимогам Правил належного виробництва ЄС (Good Manufacture Practice European Union — GMP), досягнення якості продукту та безпеки використання споживачами. Можливість стерилізації продукту в кінцевому пакуванні чи відсутність консервантів є важливими факторами вибору первинного пакування.
Рис. 1. Зразок пакування стерильних флаконів RTU у лотки для оптимізованої лінії асептичного наповнення у флакони
Упаковка для стерильних фармацевтичних препаратів (ЛЗ)
Контейнери для ЛЗ мають відповідати вимогам статей Державної Фармакопеї України (ДФУ) «Матеріали, використовувані для виробництва контейнерів» (3.1 та підрозділи) і «Контейнери» (3.2 та підрозділи). Повинні бути використані матеріали і методи, які забезпечують стерильність і запобігають забрудненню первинного пакування, відповідно до вимог статті «Методи приготування стерильних продуктів» (ДФУ 5.1.1). Вимоги GMP і стандарти ISO щодо фармацевтичної упаковки та систем доставки ліків детально розглянуто в презентації автора на конференції, присвяченій питанням первинного пакування, яку було проведено журналом «Фармацевтична галузь» 24 вересня 2020 р. в Києві.
За готовністю до використання усі первинні пакувальні системи можна класифікувати таким чином:
• Готові до використання (RTU) • Готові до наповнення (RTF) • Готові до стерилізації (RTS або RFS)
• Такі, що підлягають збірці під час виробництва
• Такі, що підлягають обробці під час виробництва (очищенню, стерилізації тощо)
• Сформовані під час виробництва (наприклад, полімерні контейнери BFS) [2].
Рис. 2. Зразок схеми укладання стерильних флаконів RTU у лотки, виробник —Gerresheimer® (Німеччина)
Рис. 3. Зразок готового пакування стерильних флаконів RTU у лотках для оптимізованої лінії асептичного наповнення у флакони, фірма Gerresheimer® (Німеччина)
Назви та пакування для стерильних ЛЗ регулюються в Україні Наказом МОЗ України від 20.07.2006 р. № 500 «Про затвердження Переліків назв лікарськихформ та упаковок для лікарських засобів».
Ризики та виклики асептичного виробництва
Лінії для розливу мають бути передбачені проєктом у середовищі «чистих приміщень» із локальними зо-нами класу А у навколишньому приміщенні класу В. Альтернативою є тільки використання ізоляторів.
Рис. 4. Приклад пакування стерильних флаконів у нести Gx®RTF на основі технології упаковки Ompi EZ-fill®
Проєкт виробництва повинен бути розроблений командою висококваліфікованих інженерів, що мають досвід проєктування асептичних виробництв, на основі аналізу ризиків, а також після консультації з галузевими та регуляторними експертами. Проєкт обов’язково має пройти експертизу на відповідність вимогам GMP (Кваліфікація проєкту; Design Qualification— DQ проєк-ту). Спеціальні концепції дизайну та системи контролю для асептичного наповнення мають забезпечувати повний захист продукту, особливо такого, що не містить консервантів, від мікробіологічного забруднення. Під час виробництва продуктів без консервантів необхідно суворо контролювати асептичні умови.
Рис. 5. Типова лінія для асептичного наповнення у флакони (мийна машина, стерилізаційний тунель, машина для наповнення, блок укупорювання пробками та блок закатки ковпачками). Джерело — компанія SGD
У статті розглянуто два цікаві кейси проєктів щодо асептичноговиробництва та використання стерильних контейнерів RTU.
Рис. 6. Оптимізована лінія для асептичного наповнення у флакони (машина для наповнення, блок укупорювання пробками та блок закатки ковпачками)
Рис. 7. Комбінована лінія для асептичного наповнення (комбіноване наповнення флаконів, картриджів та шприців), виробник — Syntegon Німеччина)
Огляд кейса виробництва стерильних контейнерів RTU длявикористання в асептичному процесі наповнення
Компанія «Метод. Фармацевтичний інжиніринг» 2020 р. розробила концептуальний проєкт дільниці з підготовки стерильних та апірогенних контейнерів RTU для використання на різних лініях замовника для його майбутнього асептичного виробництва. Наразі в Україні подібних виробництв не існує.
Задачею проєкту було забезпечити машини для наповнення флаконів і ампул стерильними та апірогенними контейнерами RTU. Дільниця з підготовки стерильних контейнерів RTU буде призначенадля власних потреб замовника. Стерильна фармацевтична упаковка, така як ампули та флакони, також може бути закуплена у відомих кваліфікованих постачальників уже в підготовленому вигляді для асептичного наповнення.
DQ на відповідність вимогам оновленого Додатка 1 до Правил GMP здійснено автором статті.
Технолог проєкту розробив блок-схеми виробництва з такими опціями:
• Асептичне фасування стерильних контейнерів після мийки, стерилізації та депірогенізації контейнерів у тунелі.
• Фасування в умовах подачі повітря класу чистоти А після мийки та депірогенізації певного ступеня (методом фізичного видалення) з подальшими сушінням (у тунелі стерилізації та депірогенізації), стерилізацією та депірогенізацією певного ступеня етиленоксидом (ETO). В такому випадку сумарний ефект депірогенізації скляних контейнерів складається із депірогенізації в процесі ополіскування водою для ін’єкцій та депірогенізації в стерилізаторі ETO.
• Фасування стерильних контейнерів після мийки, стерилізації та депірогенізації контейнерів у тунелі з подальшою стерилізацією ЕТО.
Упаковка стерильних флаконівпередбачена в тришарове пакування. Проводиться запайка кожного шару плівки (опція — під ва-куумом). Усі ці операції автоматизовані.
Під час розробки концептуального проєкту проведено аналіз доступних на ринку стерильних RTU-контейнерів різних виробників.
Огляд кейса використання в асептичному виробництві стерильних пакувальних матеріалів
Компоненти стерильної фармацевтичної упаковки, такі як ампули, флакони, картриджі, переднаповнені шприци, можуть бути закуплені вже в підготовленому вигляді для асептичного наповнення.
Пакування в нести може бути використано для оптимізованої лінії асептичного наповнення у флакони (машина для наповнення, блок укупорювання пробками та блок закатки ковпачками). Альтернативою є пакування в лотки.
У чому полягають переваги длявиробника і чому тенденція використання підготовлених первинних пакувальних матеріалів набирає обертів?
У світі все більше фармацевтичних препаратів є нестабільними сполуками (біологічного походження тощо), що не дозволяє їхню стерилізацію в кінцевому пакуванні, зумовлюючи вибір асептичного способу наповнення препарату. Невеликі серії продукції та потреба в наявності ЛЗ у різному первинному пакуванні (характерно для контрактних виробників, різних ринків збуту тощо) спонукають до необхідності оптимізувати виробничі лінії.
Стала тенденція у світі — використання стерильних контейнерів (флакони, ампули, переднаповнені шприци тощо).
Вид пакування стерильних RTU-контейнерів визначає тип машини для наповнення та спосіб розкриття тари зі стерильними RTU-контейнерами.
Для нестів використовують спосіб відкриття, який може бути повністю автоматизованим, як і наповнення розчином у флакони з подальшим укупорюванням пробками та закатки ковпачками.
«Метод. Фармацевтичний інжиніринг» у 2023 р. розробила концептуальний проєкт з асептичного наповнення із використанням стерильних RTU-контейнерів. Розглянемо, як впливають стерильні RTU-контейнери на технічні рішення проєкту.
DQ на відповідність вимогам оновленого Додатка 1 до Правил GMP здійснено автором статті.
В оптимізованому варіанті лінії відсутні мийна машина та стерилі-зційний тунель. Таке рішення має на меті знизити капітальні інвестиції та зменшити площу асептичного виробництва. Для роботи на оптимізованій лінії використовують уже підготовлені флакони. Для лотків є два варіанти позиціонування флаконів: догори горловиною та донизу горловиною. Відповідно механізм розтарювання в асептичних умовах є складнішим у разі розміщення донизу горловиною, що вимагає перевертання перед наповненням. Таку саму операцію може виконати оператор, але потрібно використати захисний бар’єрний RABS для запобігання мі-кробному забрудненню флаконів. На ринку обладнання доступнікомбіновані блоки наповнення,що передбачають можливість роботи зі стерильними RTU-контейнерами: флакони/переднаповнені шприци (PFS); флакони/переднаповнені шприци (PFS)/картриджі; флакони/картриджі тощо.
Висновок
Використання стерильної упаковки дозволяє знизити капітальні інвестиції та зменшити площу «чистих приміщень» асептичного виробництва.
Список літератури
- The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion.— Volume 4. — EU Guidelines to Good ManufacturingPractice Medicinal Products for Human and Veterinary Use.
- Вимоги GMP і стандартів ISO до фармацевтичної упаковки тасистем доставки ліків: матеріали презентаціі. — П. Шотурма,матеріали конференції. — 24.09.2020.
- Tim Sandle. A Practical Approach to Depyrogenation Studies UsingBacterial Endotoxin, 2011.
«Метод. Фармацевтичний інжиніринг та консалтинг»
У вас є ідеї — у нас є методи для їхнього досягнення (реалізації, втілення)! Експерти, які мають більш як 20 років практичного досвіду роботи у фармацевтичній галузі та у сфері забезпечення якості. Проєктування виробництва стерильних лікарських засобів, комбінованих виробів медичних із лікарськими засобами та косметичних стерильних продуктів. Аудитори із практичним досвідом роботи у фармацевтичній галузі, досвідом проведення GMP-інспекцій, Кваліфікації проєктів (DQ) на відповідність вимогам EU GMP. Проведення аудитів виробників за запитом (API, допоміжні речовини, bulk тощо). Аналіз ризиків сумісного виробництва. Корпоративне навчання щодо стерильного виробництва.
«Метод»
Україна, 07400, Київська область, м. Бровари, вул. Грушевського, 21
Тел.: +38 (067) 561-28-89
smalta.engineer@gmail.com https://gmpmethod.online/
