Торстен Агнезе, Торстен Цех
Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория Pharma Solutions, BASF SE (Германия)
Ответственный автор: thorsten.cech@basf.com
Введение
Матричные рецептуры на основе поливинилацетата (ПВА) хорошо известны благодаря своей способности обеспечивать надежное пролонгированное высвобождение [1]. Для регулирования высвобождения лекарственного препарата в зависимости от растворимости активного вещества и требуемого профиля высвобождения иногда необходимо добавить порообразователи. Сочетание одновременно отличной растворимости и высокого содержания активного вещества способствует получению рецептур с высокой скоростью растворения даже в присутствии ПВА.
ПВА доступен в двух разных формах: как компонент для прямого прессования (ПП) Kollidon® SR и как водная дисперсия Kollicoat® SR 30 D.
Цель данной работы – изучить, как применение водной дисперсии при грануляции с высоким усилием сдвига влияет на свойства производимых агломератов и таблеток, а также на растворимость АФИ.
Материалы и методы
Материалы
Исследование проводили на следующих материалах: порошок теофиллина 200 (Siegfried); Kollidon® SR, Kollicoat® SR 30 D, Kollidon® 30 и Ludipress® LCE (все – производства компании BASF). Магния стеарат (Baerlocher) использован в качестве лубриканта.
Рецептура
Грануляция была проведена с использованием трех порошковых смесей на основе Kollidon® SR, две из которых содержали Ludipress® LCE в качестве порообразователя (табл. 1).
Грануляцию каждой порошковой смеси проводили двумя различными способами: путем добавления воды и путем добавления Kollicoat® SR 30 D (помечен *). Для обеспечения сопоставимости процессов грануляции влажность поддерживали на постоянном уровне. Для этого количество воды, применяемой при водной грануляции, было равнозначно количеству воды, добавляемому к процессу с дисперсией на основе ПВА. Соответствующие изменения были внесены также в количество порошковых компонентов, что гарантировало одинаковый состав гранул и получаемых таблеток (примеры рецептур #1 и #1* указаны на рис. 1).
Методы
Грануляция была проведена согласно схеме, указанной в табл. 2.
Для всех гранул определяли распределение размера частиц и хрупкость. Полученные гранулы были спрессованы в таблетки при усилии прессования 5, 10 и 20 кН.
Грануляция
Грануляцию с высоким усилием сдвига производили в установке P1-6 (Diosna), оснащенной 3-литровой емкостью продукта.
Распределение размера частиц
Анализ проводили с использованием набора сит AS 200 (Retsch) с размером ячеек в пределах 90 – 1000 мкм (согласно требованиям Европейской Фармакопеи). Дисперсные свойства частиц описаны функцией распределения Розина – Раммлера – Шперлинга – Беннета (RRSB).
Прессование
Прессование проводили на однопуансонном таблеточном прессе XP 1 (Korsch) с плоскоцилиндрическими пуансонами (диаметр 10 мм).
Прочность на растяжение
Прочность таблеток на раздавливание определяли с помощью автоматического тестера HT-TMB - CI-12 FS (Kraemer). Полученные результаты использовали для расчета прочности на растяжение согласно уравнению, представленному на рис. 2.
Растворение
Тест «Растворение» (количество таблеток = 3) проведен при рН 1,0 и температуре 37 °C ( 1K) в течение первых 2 ч (HCl, 0,1 моль / л; объем 750 мл). На оставшиеся 22 ч рН был скорректирован до 6,8 путем добавления 250 мл натрий-фосфатного буфера.
Результаты и обсуждение
Применение Kollicoat® SR 30 D во влажной грануляции позволило достичь дополнительного связующего эффекта, о чем свидетельствует повышенное содержание крупных частиц в гранулометрическом составе (ГС) трех рецептур, полученных путем грануляции с помощью дисперсии (рис. 3).
Интересно заметить, что ГС не оказал значительного влияния на прочность конечных таблеток. При сравнении таблеток, полученных при прессовании в 5, 10 и 20 кН, не было обнаружено различий между прочностью на растяжение независимо от способа грануляции, то есть в присутствии воды или дисперсии ПВА (рис. 4).
