Использование аналитических методик, в том числе основанных на новейших технологиях, позволяет определять характеристики, от которых напрямую зависит качество готовых таблеток.
Тим Фримен, президент компании Freeman Technology Inc.
Процессы грануляции обычно используют в ряде отраслей для преобразования свойств порошковых смесей, часто с целью производства оптимизированного полуфабриката для последующей обработки. Влажная грануляция с высоким усилием сдвига (HSWG) является гибкой, эффективной и воспроизводимой технологией и предпочтительным выбором для целого ряда фармацевтических применений. Сочетая короткое время обработки со способностью производить плотные, однородные гранулы, HSWG особенно подходит для производства оптимизированной массы для таблетирования и является неотъемлемым этапом во многих процессах производства пероральных препаратов в твердых лекарственных формах.
Важным аспектом предпринимаемых в настоящее время усилий по повышению эффективности фармацевтического производства является определение подходящей аналитики технологического процесса (PAT), которая обеспечивает лучшее понимание процессов, а также мониторинг и контроль ключевых операций, таких как, например, HSWG. Это особенно важно сейчас, когда фармацевтическая промышленность внедряет непрерывное производство, которое, как правило, предполагает более высокую степень контроля за процессами, чем производство продукции партиями. Мониторинг и контроль HSWG осложняется тем, что гранулы, как правило, являются промежуточным, а не финальным продуктом производственного процесса. Научиться контролировать критические параметры процесса (CPP) для HSWG, чтобы изготовить таблетку с заданными критическими показателями качества (CQA) после нескольких последующих этапов обработки, – весьма сложная задача.
В данной статье рассмотрены процесс HSWG и его преимущества (особенно в контексте производства таблеток), а также проанализированы стратегии для определения характеристик получаемых гранул. Особое внимание уделено использованию аналитических методик, включая новейшие технологии для непрерывных измерений в ходе технологического процесса, позволяющие определять общие характеристики порошка в целом, а не просто отдельных частиц. Такие технологии позволяют охарактеризовать параметры, непосредственно влияющие на качество готовых таблеток, что делает их особенно ценными для мониторинга и контроля влажной грануляции с высоким усилием сдвига.
Преимущества грануляции
Одной из основных причин гранулирования тонкодисперсной порошковой смеси является улучшение ее сыпучести. Частицы тонкодисперсных порошков обычно характеризуются высокой силой сцепления и низкой текучестью, что может негативно отразиться на их рабочих характеристиках при последующих этапах обработки или во время использования продукта. Более крупные гранулы, напротив, имеют тенденцию течь свободнее, обеспечивая более высокую эффективность производства. Кроме того, грануляция обеспечивает ряд других важных преимуществ:
• Повышенная гомогенность и пониженная вероятность сегрегации компонентов. Это может быть особенно полезно для обеспечения однородности готового продукта, например, в смесях для таблетирования, содержащих активный фармацевтический ингредиент (API) в низкой концентрации, и / или очень тонкодисперсных API, диспергированных в наполнителях с гораздо более крупными частицами.
• Более плотные частицы с более низким уплотняемым объемом. Более крупные и плотные частицы, содержащие воздух, можно эффективнее уплотнять по сравнению с более мелкими, обладающими более высокой силой сцепления. Следовательно, грануляция позволяет уменьшить объемы хранения, необходимые для эквивалентной массы продукта.
• Пониженное пылеобразование. Уменьшение количества выделяемой пыли может стать значительным преимуществом с точки зрения повышения безопасности производства и снижения рисков для здоровья работников, особенно во время работы с сильнодействующими API.
• Улучшенное прессование. Достижение оптимального уровня прессования при подаче гранулированного сырья может существенно повысить производительность на последующих этапах производства.
Кроме того, влажная грануляция с высоким усилием сдвига обладает рядом других преимуществ для применения в различных областях фармацевтики. Как и другие технологии влажной грануляции, она пригодна для обработки широкого спектра материалов и практически для любой дозировки лекарств. HSWG позволяет обойтись без длительной обработки и минимизировать использование связующих веществ. Также с ее помощью можно гранулировать определенные виды материалов, обладающих высокой силой сцепления, для которых не подходит грануляция с низким усилием сдвига. Кроме того, HSWG позволяет производить более плотные, менее рыхлые гранулы, чем при использовании процессов с низким усилием сдвига. Эти преимущества объясня-ют популярность данного вида грануляции в фармацевтической отрасли, однако практическая реализация HSWG может оказаться довольно сложной.
Хотя HSWG по своей природе является простым процессом, она ставит перед производителями две основные проблемы, которые влияют на ее практическое применение. Первая из проблем заключается в сложности масштабирования производства. Различия в геометрии оборудования и / или динамике процесса усложняют применение оптимизированных условий обработки при увеличении объемов. Например, в гранулятор большего объема может потребоваться добавить 22 % воды, чтобы достичь той же конечной точки, которую гранулятор меньшего объема достигает при добавлении 26 % воды. Это большая проблема при разработке процессов для производства коммерческих партий продукции, которые могут пройти через несколько увеличений объемов производства на пути к коммерциализации, что может усложнить раннее планирование проектируемого пространства.
Второй проблемой является точное обнаружение конечной точки, в которой гранулы достигли состояния, оптимального для их предполагаемого применения. Здесь возникают проблемы, потому что гранулы являются промежуточным, а не конечным продуктом в большинстве применений. Например, при таблетировании разработка корреляции критических параметров процесса для HSWG и качества таблеток зависит от результатов статистического планирования эксперимента (DoE), которое включает обработку гранул с помощью таблеточного пресса и оценку критических показателей качества готового продукта (например, количественный химический анализ, масса, твердость, растворение и дезинтеграция). Этот длительный итеративный подход является неоптимальным при эффективной разработке и масштабировании производственного процесса и, в конечном счете, с точки зрения постоянной оптимизации и / или контроля за HSWG.
Определение методики аналитики технологического процесса (РАТ), при помощи которой возможно измерять во время грануляции параметр, который надежно и адекватно определяет по количественным показателям качество полученных гранул, дает возможность существенно упростить процесс разработки. С целью поддержки использования HSWG как стадии производства, предшествующей таблетированию, требуется методика РАТ, при помощи которой можно измерять переменные, которые напрямую коррелируют с критическими параметрами качества готовой таблетки. Благодаря этому устраняется необходимость полного исследования готового продукта для оценки качества гранул.
