Ivan Bogaerts1, Leslie van Eckhout1, Frederik Detobel1, Andrea Beck2, Florian Bang2, Nils Rottmann2
1 «ГЕА Процесс Инжиниринг нв», Кеербан 70, 2160, Воммельгем, Бельгия (GEA Process Engineering nv, Keerbaan 70, 2160, Wommelgem, Belgium).
2 «БАСФ СЕ», Карл-Бош-Штрассе, Людвигсхафен-на-Рейне, Германия (BASF SE, Carl-Bosch-Stra e 38, 67056, Ludwigshafen am Rhein, Germany).
Ответственный автор: nils.rottmann@basf.com
Введение
Маскировка вкуса обычно предназначена для устранения горького или неприятного вкуса активного фармацевтического ингредиента, что способствует более высокой комплаентности и приемлемости для пациентов. С этой целью применяют различные методы, наиболее эффективным из которых является нанесение функционального пленочного покрытия на поверхность отдельной твердой пероральной лекарственной формы. Компоненты, имеющие неприятный вкус, отделяются такой функциональной пленкой от языка пациента, что позволяет избежать возникновения неблагоприятных вкусовых ощущений.
Kollicoat® Smartseal – продукт, разработанный для маскировки вкуса. Катионный полимер нерастворим в воде при нейтральных или основных значениях pH, что обеспечивает эффективную маскировку вкуса в слюне. При значениях pH ниже 5,5 (например, в желудке) он легко растворяется, обеспечивая немедленное высвобождение действующего вещества [1].
В данном исследовании были использованы три разные стратегии разработки рецептур на основе одного и того же полимера. Рецептуры, содержащие Kollicoat® Smartseal 30 D (водную дисперсию), Kollicoat® Smartseal 100 P (порошок, полученный методом распылительной сушки, повторно диспергированный) и органические растворы Kollicoat® Smartseal 100 P, наносили на таблетки в коутере GEA ConsiGma®.
Цель данной работы – исследовать влияние концепций рецептур на основе Kollicoat® Smartseal на способность маскировать вкус.
Материалы и методы
В испытаниях покрытия использовали таблетки, содержащие Ludipress® LCE (совместно переработанные лактоза и повидон) 74,0%, Kollidon® CL-F (кросповидон, тип А) 5,0%, Kollidon® VA 64 (коповидон) 5,0% (все ингредиенты производства BASF), кофеин безводный 0,2 – 0,5 15,5% (производства Siegfried) и магния стеарат 0,5% (производства Baerlocher).
Маскировка вкуса обеспечивалась разными типами Kollicoat® Smartseal: Kollicoat® Smartseal 30 D – низковязкой водной дисперсией сополимера метилметакрилата (MMA) и диэтиламиноэтилметакрилата (ДМАЭМА) (рис. 1) и Kollicoat® Smartseal 100 P – порошковым типом того же полимера, полученным методом распылительной сушки.
Слабощелочную дисперсию Kollicoat® Smartseal 30 D молочнобелого цвета изготовили с использованием дополнительных вспомогательных веществ (таблица) и нанесли на таблетки кофеина. В то же время порошок Kollicoat® Smartseal 100 P повторно диспергировали в воде путем добавления органической (янтарной) кислоты перед использованием.
Для всех рецептур на водной основе требовалось добавление пластификатора для снижения минимальной температуры пленкообразования полимера (~57 °C) и уменьшения хрупкости образующейся пленки. При выборе пластификатора следует учитывать, что некоторые из них (например, эфиры лимонной кислоты) склонны к гидролизу в водной щелочной среде и могут приводить к образованию свободной кислоты, нарушая функциональность катионного полимера [2]. В связи с этим и благодаря широкому применению в фармацевтической промышленности для данного исследования в качестве пластификатора был выбран трибутил O-ацетилцитрат (АТБЦ).
Липофильный антиоксидант бутилгидрокситолуол (БГТ) был выбран для стабилизации аминоэфирной функциональной группы полимера и, таким образом, для предотвращения возможного пожелтения пленочного покрытия на таблетках. Кроме того, использовали дополнительные вспомогательные вещества, препятствующие слипанию (тальк), или красители (Понсо 4R HC) (см. таблицу).
Органические растворы Kollicoat® Smartseal 100 P готовили в смеси ацетона и изопропанола (в соотношении 1:1). Поскольку механизмы образования пленки полимера, диспергированного в воде, и растворенного полимера принципиально различаются, следовало проверить необходимость в применении пластификатора и других добавок.
Были проведены испытания органических растворов Kollicoat® Smartseal в соответствующих рецептурах (F5 – 7). Содержание твердого вещества (СТВ) во всех семи рецептурах составляло 20%. Рецептуры на водной основе дополнительно наносили с СТВ 30%.
Соответствующие рецептуры пленочного покрытия наносили на таблетки в коутере ConsiGma® (рис. 2), который может быть как неотъемлемой частью линии непрерывного производства, так и использоваться в качестве автономной системы, как в данном исследовании.
В полностью перфорированную камеру для нанесения покрытия загрузили 3 кг таблеток без покрытия. За счет центробежных сил таблетки перемещались к стенке колеса при скорости вращения колеса 115 об/мин. Два «воздушных ножа», расположенных снаружи перфорированного колеса, вызвали каскад, в процессе которого таблетки переместились в состояние свободного падения. Внутри этого каскада рецептуры покрытия были нанесены на таблетки с помощью распылительной форсунки, расположенной в центральной части колеса. Благодаря уникальной концепции коутера ConsiGma® покрытие наносили на таблетки во время фазы свободного падения, позволяя покрывающей жидкости равномерно распределяться по всей поверхности отдельных таблеток. Благодаря этому было достигнуто исключительно однородное покрытие таблеток, даже на критических краях ядер таблеток [3].
Применяли несколько скоростей распыления (от 45 до 120 г/мин) при температуре входящего воздуха от 45 до 70 °C и объеме входящего воздуха от 200 до 250 м2/ч. Были взяты образцы таблеток кофеина с уровнями покрытия 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 мг/см2.
Для испытания на растворение по методу Американской Фармакопеи (USP) использовали стандартный тестер растворения 2 (с лопастью) производства ERWEKA, который обеспечивает непрерывное измерение в УФ-области в режиме реального времени (Agilent 8453). Поскольку маскировка вкуса необходима в слюне, в качестве среды растворения использовали фосфатный буфер (pH 6,8) (700 мл ±1%, 37 °C ± 0,5 °C; n=3). Таким образом, критерием функциональности покрытия было отсутствие высвобождения лекарственного средства в течение более 30 мин. Буфер HCl (pH 1,1) использовали для тестирования характера немедленного высвобождения в таблетках с замаскированным вкусом (700 мл ±1%, 37 °C ± 0,5 °C; n=3).
Результаты и обсуждение
Рецептуры с Kollicoat® Smartseal как на водной, так и на органической основе можно беспрепятственно использовать в коутере ConsiGma®. В установке всего с одной распылительной форсункой применение технологических циклов продолжительностью менее 10 мин обеспечило покрытие серии таблеток объемом 3 кг с уровнем покрытия до 8 мг/см2. Такие исключительно короткие технологические циклы нанесения покрытия без ущерба для его качества являются обязательным условием для установок непрерывного производства.
Все испытанные рецептуры обеспечили маскировку вкуса в соответствии с заранее определенным критерием стабильности покрытия в течение более 30 мин в фосфатном буфере (pH 6,8). Однако были отмечены различия в характеристиках трех рецептур, особенно в отношении необходимого количества покрытия.
Для обеспечения полной маскировки вкуса в течение более 30 мин при применении рецептуры на основе Kollicoat® Smartseal 30 D (например, F2) уровень покрытия должен превышать 4 мг/см2 (рис. 3).
В то же время при применении редиспергированной рецептуры на основе Kollicoat® Smartseal 100 P (например, F3) потребовался значительно более высокий уровень покрытия, чтобы соответствовать тому же критерию. Этот эффект был ожидаемым, поскольку Kollicoat® Smartseal 100 P необходимо частично нейтрализовать для повторного диспергирования. Янтарная кислота, используемая с целью частичной нейтрализации, незначительно увеличила гидрофильность и соответственно растворимость катионного полимера из-за образования соли с катионным полимером.
Органические растворы на основе Kollicoat® Smartseal 100 P обеспечили маскировку вкуса при уровне покрытия даже ниже 3 мг/см2, что превзошло показатели двух других концепций рецептур. Данному варианту можно отдать предпочтение при использовании АФИ, чувствительных к влаге.
