На сьогодні, на ринку наявні таблетки аскорбінової кислоти (вітамін С) як з негайним, так і з пролонгованим вивільненням. Пролонговане вивільнення високої дози аскорбінової кислоти має на меті підвищення її ефективності та безпеки.
Мета даного дослідження – приготувати таблетки аскорбінової кислоти з пролонгованим вивільненням з використанням методу безперервної грануляції розплавом за допомогою двошнекового екструдера та оцінити вплив концентрації ліпіду Precirol ATO 5 і температури грануляції на властивості гранул і таблеток.
Матеріали та методи дослідження
Як активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) використовували L-аскорбінову кислоту (Sigma-Aldrich, Великобританія), тоді як легкоплавкий Precirol ATO 5 (Gattefossé, Франція) застосовували як зв’язувальну речовину та одночасно як нерозчинний матриксоутворювач. Для порівняння кінетики вивільнення діючої речовини використовували «Вітамін С, 500 мг, таблетки з уповільненим вивільненням», дистриб’ютором яких під брендом Boots є Boots Company PLC (Великобританія).
Термогравіметричний аналіз (ТГА; модель Q50 виробництва TA Instruments, США). Зразки масою 5 – 10 мг нагрівали від кімнатної до температури 250 °C зі швидкістю нагріву 10 °C/хв у потоці інертного газу – азоту (50 мл/хв) та реєстрували зміну маси зразків як функцію температури.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК; модель Q20 виробництва TA Instruments, США). У відкритих алюмінієвих ємностях, призначених для ДСК, зразки масою 5 – 10 мг нагрівали від кімнатної до температури 200 або 250 °C зі швидкістю нагріву 10 °C/хв у потоці інертного газу – азоту (40 мл/хв) та реєстрували зміни у тепловому потоці як функцію температури. Отримані дані аналізували за допомогою інтегрованого програмного забезпечення (версія 4.5A; розробник – TA Instruments, США).
Порошкова рентгенівська дифракція (pXRD; модель Mini-Flex II виробництва Rigaku Corp., Японія). Зразки аналізували за допомогою рентгенівського дифрактометра із CuKα-випромінюванням при 30 кВ та 15 мА в діапазоні кутів (2 θ; 2 тета-градус) від 3 до 60 зі швидкістю 2 с/крок.
Скануюча електронна мікроскопія (СЕМ). Зразки досліджували за допомогою скануючого електронного мікроскопа (модель TM3030 виробництва Hitachi High Technologies Corp., Японія) у вакуумі при 15 кВ.
Грануляція розплавом за допомогою двошнекового екструдера. Інгредієнти спочатку зважували та змішували (таблиця). Потім фізичну суміш компонентів (30 г) обробляли за допомогою горизонтального настільного двошнекового екструдера з довжиною шнеків 10 мм (пропорція довжини до діаметра шнека – L/D=20:1), що обертаються в одному напрямку (модель Microlab виробництва Rondol Tech. Ltd., Франція). Шнеки були оснащені тільки гвинтовими конвеєрними елементами. Після цього суміш компонентів подавали за допомогою інтегрованого дозатора зі швидкістю 1,5 г/хв при швидкості шнеків 120 об/хв за різних температур обробки (див. таблицю).
Аналіз властивостей гранул. Розподіл частинок за розміром визначали за допомогою методу просіювання. Плинність отриманих гранул оцінювали за допомогою гравітаційної воронки. Окрім цього, визначали кут відкосу, насипну та утрушену щільність, а також коефіцієнт Хауснера.
Приготування та тестування таблеток. Таблетки (з плоскою поверхнею; діаметр 13 мм) виготовляли безпосередньо з отриманих гранул без застосування додаткових інгредієнтів (Precirol ATO 5 також виконує функції лубриканта) під навантаженням 58,8 кН протягом 5 с за допомогою гідравлічного преса та визначали твердість таблеток (модель TBH 125 виробництва ERWEKA GmbH., Німеччина).
Тест на розчинення та кількісне визначення. Тест на розчинення проводили в апараті з лопаттю (USP II) у середовищі 0,1 Н HCl (pH 1,2) об’ємом 900 мл за температури 37 ± 0,5 °C та швидкості лопаті 50 об/хв (модель DIS 8000; Copley Scientific Ltd, Англія). Через 30 хв, 1, 2 та 3 год відбирали зразок фільтрованої аліквоти об’ємом 1 мл та розводили його за допомогою 0,1 Н HCl до об’єму 10 мл. Для кількісного визначення використовували УФ-спектрометр (модель Cary 60 виробництва Aglient Technologies Inc., США) при λmax 244 нм (калібрувальна крива: y = 51,051x + 0,012, R2 = 0,9998)
Результати
Аскорбінова кислота та Precirol ATO 5 із середнім розміром часток (D50) 85,9 та 51,8 мкм відповідно згідно з результатами ТГА виявилися термічно стабільними при нагріванні до температури 200 °C. Аскорбінова кислота та Precirol ATO 5 продемонстрували піки плавлення 195,0 та 71,4 °C відповідно після першого циклу нагріву (ДСК; рис. 1). Precirol ATO 5 продемонстрував кристалізацію з піком кристалізації 51,8 °C під час охолодження зразка та зниження температури піка плавлення до 61,0 °C упродовж другого циклу нагріву (ДСК; рис. 1).
Розподіл гранул за розмірами, плинність, кут відкосу, насипна та утрушена щільність, а також коефіцієнт Хауснера для досліджених серій гранул були різними та залежали від складу і температури грануляції (дані не представлені).
Кінетика вивільнення аскорбінової кислоти з таблеток підвищувалась у міру зниження концентрації Precirol ATO 5 від 45 до 30 та 15% (рис. 3 А). За однакової концентрації Precirol ATO 5 на рівні 30%, але після грануляції при різних температурах кінетика вивільнення аскорбінової кислоти з таблеток підвищувалась у такій послідовності застосованих температур: 65 < 70 < 60 °C (рис. 3 B). Ця послідовність узгоджується з пористістю поверхні таблеток, яку спостерігали після 3-годинного тесту на розчинення (рис. 2 В).
Висновки
Концентрація Precirol ATO 5 та температура грануляції розплавом за допомогою двошнекового екструдера справляли суттєвий вплив на властивості гранул та таблеток. Розмір гранул збільшувався у міру підвищення температури грануляції та концентрації Precirol ATO 5. Кінетика вивільнення аскорбінової кислоти підвищувалася після зниження концентрації матриксоутворювача Precirol ATO 5. Цікаво, що при однаковій 30% концентрації Precirol ATO 5 кінетика вивільнення не знижувалася, як і температура грануляції (від 60 до 65 та 70 °C), а була найнижчою після грануляції за температури 65 °C.
Цитувати цей матеріал як:
Mohylyuk V., Ding Y., Andrews GP. Effect of Precirol ATO 5 concentration and twin-screw melt granulation temperature on the ascorbic acid release. 13th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology (PBP). Rotterdam, The Netherlands. 2022. DOI: 10.13140/RG.2.2.11580.31368.
