Матеріал підготовлено Simon Roberts PhD MRSC CChem CSci Controlled Release Manager —IMCD EMEA
Системи контрольованого вивільнення лікарського засобу призначені для доставки препарату із заданою швидкістю протягом певного періоду часу. Фактори, що сприяють розробці таких систем контрольованого вивільнення: підтримання терапевтичного рівня лікарського засобу в плазмі крові; зниження частоти його застосування; мінімізація побічних ефектів; поліпшення дотримання пацієнтом режиму лікування та цільова доставка до певних ділянок або в певний час. Тому розробка продуктів із контрольованим вивільненням може бути складним завданням.
Найпоширенішою технологією для контрольованого вивільнення лікарських засобів є таблетки з гідрофільною матрицею, які мають відмінний рівень безпеки, що дозволяє створити відтворювані профілі вивільнення за допомогою добре розроблених рецептур. Профілі вивільнення можна модифікувати завдяки вибору полімеру, що модифікує вивільнення, та інших допоміжних речовин. Крім того, продукти з контрольованим вивільненням можна виготовляти на стандартному обладнанні для виробництва таблеток.
Вивільнення лікарського засобу з гідрофільних матричних таблеток
У гідрофільній матричній таблетці лікарська речовина поєднується з гідрофільним полімером та іншими допоміжними речовинами. Лікарський засіб вивільняється через дифузію та/або ерозію з набряклої полімерної матриці. На основний механізм вивільнення впливають властивості лікарської речовини. Лікарська речовина з високою розчинністю вивільняється переважно внаслідок дифузії через набряклу матрицю, тоді як речовина з обмеженою розчинністю утримується в матриці до вивільнення внаслідок ерозії матриці. Існує низка різних полімерів, які можуть бути використані в таблетках з гідрофільним матричним покриттям. Найпоширенішим полімером є гіпромелоза (HPMC).
Оптимізація рецептур CR за допомогою гіпромелози
Гіпромелоза доступна в декількох різних типах, що відрізняються за рівнем заміщення в основному ланцюзі целюлози (таблиця).
Зміни в заміщенні на целюлозному каркасі обумовлють різні властивості набухання та гелеутворення. Гіпромелоза 2208, типи Methocel™ K, утворюють найміцніші гідрофільні матриці, що робить її найчастіше використовуваним типом HPMC в таблетках CR Matrix.
Подальші обговорення будуть зосереджені на гіпромелозі 2208.
Критичні змінні, які слід враховувати в процесі розробки рецептури таблеток з гідрофільним матричним покриттям CR (контрольованого вивільнення) з HPMC:
- Розчинність лікарської речовини — висока або низька.
- Властивості HPMC — в’язкість,вміст і розмір частинок.
- Властивості наповнювача — розчинний або нерозчинний.
Як зазначалося вище, розчинність лікарської речовини (висока або низька) впливає на механізм вивільнення з гідрофільного матричного покриття. Для високорозчинної лікарської речовини, в якій основним механізмом вивільнення є дифузія через матрицю, слід вибирати HPMC з високою в’язкістю, наприклад Methocel™ K100M Premium CR (Roquette Pharma Solutions — ра-ніше IFF), щоб створити найміцніший бар’єр для дифузії. Для лікарської речовини з низькою розчинністю слід вибирати HPMC з низькою в’язкістю, наприклад Methocel™ K100LV Premium CR (Roquette Pharma Solutions — раніше IFF), з метою забезпечити вивільнення через ерозію матриці HPMC. Другим фактором, який потрібно враховувати, є кількість HPMC, що входить до складу препарату. Для забезпечення необхідного вивільнення лікарського засобу з гідрофільного матриксу слід сформувати однорідний і міцний гелевий бар’єр. Якщо кількість HPMC занадто мала, отриманий матрикс не сформує цілісний бар’єр на початковій стадії набухання і, як наслідок, не збереже свою цілісність, що призведе до занадто швидкого і більш мінливого вивільнення лікарського засобу. За вмісту HPMC 30% за масою в складі таблетки суцільний гелевий бар’єр виникає швидко (протягом перших кількох хвилин розчинення), потім утворюються стабільні, повторювані профілі лікарського засобу, коли фронти набухання та ерозії просуваються таблеткою. У разі вищих рівнів HPMC перевага повільнішого вивільнення лікарського засобу зменшується, а збільшення розміру таблетки є небажаним. Тому оптимальний вміст HPMC у таблетці з гідрофільною матрицею CR становить 30% за масою.
Утворення гелевого бар’єра в перші хвилини розчинення контролюється вмістом і розміром частинок HPMC. Якщо розмір частинок занадто великий, понад 200 мкм, набрякання частинок HPMC відбувається занадто повільно і міцний гелевий бар’єр не утворюється, що призводить до ослаблення матриці. Швидке утворення гелевого бар’єра і міцної матриці досягається за допомогою HPMC з розміром частинок зазвичай менше 150 мкм.Продукти Methocel™ Premium CRвід Roquette Pharma Solutions мають контрольований розмір частинок, що створює міцність матриці CR в кожному випадку.
На швидкість вивільнення лікарського засобу можуть також впливати властивості інших допоміжних речовин препарату. Розчинний наповнювач, такий як лактоза або маніт, збільшує швидкість вивільнення лікарського засобу. Підвищене вивільнення лікарського засобу є результатом дифузії розчинного наповнювача з матриці, що створює пори, які зменшують цілісність матриці, призводячи до більш швидкої дифузії та ерозійного вивільнення лікарської речовини. І навпаки, нерозчинний наповнювач, такий як дикальцію фосфат або мікрокристалічна целюлоза, сповільнює швидкість вивільнення лікарського засобу.
Висновки
Надійні та стабільні гідрофільні матричні препарати CR (контрольованого вивільнення) можна створити за умови дотримання простих рекомендацій:
- Виберіть правильну в’язкість HPMC на основі розчинності лікарської речовини.
- Забезпечте вміст HPMC на рівні 30% у складі таблетки.
- Контролюйте розмір частинок за допомогою вибору відповідного найменування CR, такого як Methocel™ K Premium CR від Roquette Pharma Solutions (раніше IFF).
- Звертайте увагу на вплив властивостей наповнювача на кінцевий профіль вивільнення лікарського засобу.
Катерина Чуєнко, менеджер відділу продажу фармацевтичної сировини компанії IMCD Ukraine
Тел.: +38 (067) 823-02-10
