Усім добре знайомі метафоричні вирази на кшталт «рух – це життя» або «рух є сенсом життя». Їх можна легко застосувати до нашої фармацевтичної галузі та її функціонерів – від працівників до керівників підприємств та установ і від студентів до викладачів та науковців. Попри все наш світ, а з ним і фармацевтична галузь постійно рухаються вперед. Провадяться дослідження нових лікарських засобів, кілька десятків нових/інноваційних препаратів щороку виходять на світовий ринок (в США та Європі). Приблизно стільки ж ліків кожен рік втрачають патентний захист, що є «інфузією» життєдайних сил для генерикових компаній та підстав для їхньої конкуренції. За час, що минає від патентування та виходу на ринок інноваційних лікарських засобів та збігу терміну патентної ексклюзивності, світ встигає накопичити суттєвий досвід у проривних та інкрементальних інноваціях у методах та технологіях синтезу; аналізі, включаючи аналітичне обладнання; адаптованих до викликів сьогодення підходах до логістики; методах розроблення та створення складів; впровадженні технологій вироблення лікарських засобів і нових допоміжних речовин (що підвищують продуктивність і якість, збільшують термін зберігання та навіть уможливлюють раніше неможливе); новому та вдосконаленому технологічному обладнанні; пакувальних матеріалах та технологіях тощо. Ніби нещодавно ми обговорювали питання «Pharma 4.0» як щось екзотичне, а сьогодні для багатьох компаній рух у контексті або у напряму до цього вже є нормою повсякденного життя включно з автоматизацією, цифровізацією, концепцією управління знаннями з якості – вимогами, що висуваються до продукту та процесу, розумінням процесів та управління процесами, стратегією контролю для отримання бажаного результату.
Враховуючи тему нашого номера, присвяченого висвітленню питань щодо твердих лікарських засобів і відповідним технологічним, апаратним, аналітичним та організаційним рішенням, хочу звернути вашу увагу на кілька значних та взаємопов’язаних тенденцій. Безперервне виробництво (continuous manufacturing), що невід’ємно пов’язане із застосуванням процесно-аналітичних технологій (PAT – process and analytical technologies), впевнено набуває все більшої популярності завдяки уникненню складнощів із масштабуванням, гнучкості у розмірі серій, можливості впливу на технологічний процес, зменшенню браку, меншій площі виробничих приміщень тощо. Сьогодні вже відомі кейси, коли за умовами технологічного процесу, включно з таблетуванням, завдяки попередньо розробленим кореляціям можна надійно прогнозувати процес вивільнення лікарської речовини, що виключає необхідність його рутинного контролю. Велика фарма не тільки розробляє нові лікарські засоби, послуговуючись методом безперервного виробництва, але й переводить на безперервне виробництво деякі традиційні продукти. Щоб проілюструвати реальний стан речей, треба зауважити, що, за моєю інформацією, за допомогою методу безперервного виробництва (від завантаження субстанцій до готової лікарської форми), наприклад, компанія Pfizer виробляє тільки два, а компанія GSK – близько п’яти лікарських засобів. Проте популярність таких безперервних стадій технологічного процесу, як роликове компактування, та оброблення матеріалів з використанням екструдера (включно з різними видами грануляції та екструзії розплаву) вже набули значної популярності і в генерикових компаніях; у той час як процеси безперервного нанесення плівкового покриття та оброблення в псевдозрідженому шарі (сушка, грануляція, нанесення покриття) застосовують рідше. Потенційно такі стадії можуть бути впроваджені у безперервне виробництво пізніше, але це вимагає від компаній інвестицій в PAT, дотримання якісно вищої технологічної дисципліни та підготовки відповідного персоналу. Серед процесно-аналітичних технологій, що супроводжують безперевні технологічні стадії та безперервне виробництво і при цьому надають інформацію в режимі реального часу, сьогодні превалюють спектроскопічні методи (наприклад, Романівська та ближня інфрачервона спектроскопія).
3D-друк лікарських засобів (і не тільки пероральних) вже перестав бути університетською забавою і в деяких європейських країнах потрохи витісняє екстемпоральне виготовлення ліків. Цьому сприяють поява відповідних фармацевтичних 3D-принтерів/методів друку та впровадження новітніх регуляторних умов. Тим не менш, таблетки та капсули залишаються і ще довго залишатимуться превалюючими лікарськими формами для масмаркетингу з огляду на готовність галузі (обладнання, методи, персонал), високу швидкість та відносно низьку ціну виробництва.
Попри те, що процес таблетування активно застосовується вже більше століття, а багато якісних фундаментальних посібників з таблетування побачили світ наприкінці минулого сторіччя, останніми роками розуміння цього процесу вийшло на новий рівень. Це стало можливим завдяки прогресу у виробництві та застосуванню спеціального типу обладнання – симулятора компактування, який може повторювати механічні рухи циклу таблетування лабораторних, пілотних та промислових таблеткових пресів із різною швидкістю. До того ж у базових комплектаціях це обладнання дозволяє точно вимірювати дистанцію між пуансонами та визначати силу, якої зазнають пуансони за певних обставин. Результати вимірювань конвертуються у вражаючу кількість даних, правильне оброблення яких у комбінації з приладом для вимірювання геометричних розмірів та міцності на роздавлювання дозволяють підвищити ефективність масштабування та переносу технології. Окрім того, завдяки застосуванню симулятора компактування вдається визначити таку фундаментальну характеристику порошкового матеріалу, як середній тиск плинності (the mean yield pressure), що є індикатором пластичності матеріалів, та визначити чутливість до швидкості деформації (stress rate sensitivity).
З огляду на те, що переважна більшість субстанцій у розробленні інновативних пероральних лікарських форм погано розчиняються у водному середовищі (в діапазоні рН травного тракту) і все більше їх позбавляють патентного захисту, визначено суттєвий вплив на зміну підходів до створення лікарських засобів з підвищеною видимою розчинністю (для підвищення біодоступності), а також на склад лікарських форм, аналітичне та технологічне обладнання. Найпопулярнішими підходами до підвищення видимої розчинності є метод екструзії розплаву (hot-melt extrusion) та розпилювальна сушка (spray-drying) органічного розчину речовин переважно на полімерній основі. Зазвичай ці технологічні процеси доповнюють спектральними процесно-аналітичними методами. В більшості випадків для підвищення видимої розчинності руйнують кристалічну решітку діючої речовини і стабілізують її у формі аморфної твердої дисперсії завдяки спеціально підібраному для цього полімеру. Прогресивні та великі компанії – виробники допоміжних речовин вже встигли відреагувати на це, розробивши спеціальні грейди/сорти допоміжних речовини, що найкраще відповідають певним методам виробництва, як-от гіпромелоза для екструзії та полівіниловий спирт для розпилювальної сушки. З метою розроблення та контролю якості аморфних рецептур у повсякденну роботу лабораторій увійшли порошкова рентгенівська дифракція та диференціальна скануюча калориметрія. Залежно від фізико-хімічних властивостей до альтернативних підходів для розроблення погано розчинних діючих речовин відносять ліпідні рецептури включно з масляними розчинами, мікро- та наноемульсіями, що самостійно емульгуються у водному середовищі та залежно від ліпідного складу підлягають або не підлягають перетравлюванню.
Перед проведенням до- та клінічних досліджень, враховуючи ситуацію, все більше застосовують передовий метод розчинення із використанням бікарбонатного буфера, що є нестабільним, але більшою мірою відповідає складу середовища кишечнику та виявляє вищу дискримінаційну здатність порівняно з такими широко застосовуваного стабільного фосфатного буфера, наприклад, для лікарських форм з полімерною рН-залежно кишковорозчинною плівкою. Також використовують біорелевантні середовища, що дуже наближені за складом до середовищ різних відділів шлунково-кишкового тракту за умов натщесерце та після їди. Також за допомогою спеціального обладнання під час проведення тесту на розчинення імітують механічні скорочення шлунка та кишківника, що особливо важливо для лікарських форм із пролонгованим вивільненням. Деякі методи розчинення дозволяють одночасно визначати як кінетику вивільнення діючої речовини, так і проникність in vitro через мембрану, що імітує кишечник або моно-шар Caco-2-клітин. За допомогою інших підходів відтворююють процес травлення та визначають проникність in vitro. На підставі отриманих результатів інноваційних тестів моделюють фармакокінетичні профілі (біодоступність) для різних популяційних підгруп та коригують процес розроблення ще до стадії проведення коштовних до- та/або клінічних досліджень.
Навіть з кількох наведених прикладів видно, що невпинний розвиток науки і техніки з її проривними відкриттями та інкрементальними інноваціями на різних рівнях застосування обумовлюють сьогодення фармацевтичної галузі та стан речей у майбутньому.
З 24 лютого 2022 р. через війну росії проти нашої країни Україна опинилась у скрутному становищі. Попри війну, попри те, що гинуть наші військові та цивільні, попри захоплення наших територій разом з навчальними закладами, фармацевтичними підприємствами, аптеками, та шкоду, яку завдають обстріли та бомбардування, українська фармацевтична галузь у широкому розумінні – від навчальних закладів вищої освіти до підприємств і регуляторних інституцій – разом з країною тримається та функціонує, адаптувавшись до вкрай несприятливих умов. І поки в Україні через війну кожен день підривається Х-цять кілотонн в тротиловому еквіваленті, руйнуються та зникають з мапи екосистеми і населенні пункти, як би цинічно це не виглядало, світ вже крокує до «Pharma 5.0», що спрямована на екологічно дружній (sustainable), людино-центричний/персоналізований та технологічно інноваційний підхід до розроблення та виробництва ліків. Це передбачає впровадження машинного навчання (machine learning), інтеграцію штучного інтелекту, застосування цифрових двійників (digital twins) тощо. Сьогодні багато наших співвітчизників вимушено розкидані по світу. Більшість студентів, фахівців та науковців вже побачили зсередини переваги і недоліки західних підприємств, систем освіти та охорони здоров’я, навчальних закладів. І українці, і європейці різних країн вперше за новітню історію в такому обсязі отримали змогу об’єктивно співставити фахові можливості та людський потенціал один одного. Ми побачили, що нам нема чого соромитись, ми маємо колосальний потенціал, але завжди є нові виклики. Попри війну наша галузь (а ви є її основою) має рухатись в правильному напрямку, в унісон з розвинутим світом, за світовими трендами, щоб бути актуальними, освіченими, конкурентноздатними та розмовляти з прогресивною частиною людства однією професійною мовою. Ба більше, брати участь у формуванні цих нових тенденцій, бо ми на це спроможні.
Від свого імені та редакції журналу дякую всім, хто в цей непростий час долучився контентом та рекламою до формування випуску журналу, присвяченого висвітленню питань щодо твердих лікарських форм.
Вaлентин Могилюк
https://www.linkedin.com/in/vmohylyuk/
