Эндрю В. Голл, Weiler Engineering, Inc.
Введение
Упаковка жидких фармацевтических продуктов по технологии BFS для производства жидких лекарственных форм (Blow / Fill / Seal: выдув – наполнение – запайка) обеспечивает максимально возможный уровень стерильности. Технология BFS – это специализированная технология упаковки жидких продуктов в асептических условиях, одобренная US FDA и EU. Данный способ объединяет три стандартных для асептического производства этапа в один полностью автоматизированный процесс с контролируемыми условиями и с исключением влияния человеческого фактора. Упомянутыми выше этапами являются стерилизация контейнера, розлив в асептических условиях и укупорка контейнера. Технология BFS включает в себя пять описанных ниже процессов:
1. Термопластичный полимер экструдируется в виде трубки или «рукава», называемого заготовкой (заготовка в конечном итоге и станет контейнером).
2. После достижения нужной длины заготовки пресс-форма закрывается и заготовка обрезается. Ее дно запаивается, а верхняя часть остается открытой и поддерживается в подплавленном состоянии. Далее пресс-форма переходит в асептическую зону розлива класса чистоты 100, в которой размещены наполняющие форсунки для выдува и розлива.
3. Наполняющие форсунки для выдува и розлива опускаются в заготовку в целях формирования контейнера по пресс-форме. Контейнер формируется путем выдува заготовки стерильным воздухом, который раздувает ее до размеров пресс-формы и при этом охлаждает. После цикла выдува и завершения формирования флакона / емкости стерильный воздух откачивается из контейнера и через форсунку розлива подается стерильный жидкий продукт. После завершения цикла асептического наполнения форсунка для розлива возвращается в исходное положение.
Примечание: в некоторых случаях при работе с небольшими объемами (0,1 – 10 мл) воздух для выдува может не понадобиться, так как флакон формируется вакуумом, который применяется после обрезания заготовки. Использование вакуума позволяет расплавленной заготовке легко принять геометрию прессформы перед асептическим розливом.
4. Отдельная пресс-форма для запайки формирует головку контейнера, таким образом запаивая флакон / емкость.
5. После завершения этапа запайки пресс-форма открывается и сформированный, наполненный и запаянный флакон / емкость передается на такие последующие этапы, как выявление протечек, этикетирование и упаковка.
Описанные выше этапы выполняются в считанные секунды (12 – 18 с в зависимости от конфигурации флакона / емкости и рабочего объема), что является решающим аргументом в пользу использования технологии BFS при асептическом производстве. Короткий рабочий цикл, розлив и запайка в асептических условиях без участия человека – это те причины, по которым BFS признана US FDA и EU «передовой асептической технологией» (см. «Руководство по производству стерильных лекарственных средств в асептических условиях – действующая Надлежащая производственная практика; Приложение. 2. Технология Blow – Fill – Seal).
Гибкость в дизайне контейнера
Из одной заготовки можно изготовить одну емкость или до 10 флаконов. Гибкость в дизайне контейнера зависит от таких факторов, как применение готового продукта, конструкция флакона / емкости, требования заказчика к производительности.
Продукты для наполнения по технологии BFS
Гибкость в дизайне контейнера позволяет использовать технологию BFS для розлива множества продуктов, среди которых розлив офтальмологических продуктов в упаковку моно- и мультидоз. Одним из самых популярных применений асептического розлива является розлив продуктов, не содержащих консервантов, которые разрабатывают заказчики в качестве новой линейки продуктов для увеличения ассортимента своей продукции. Данное применение возможно благодаря быстрой обработке / короткому рабочему циклу, минимальному вмешательству человека в процесс и превосходной совместимости продукта с пластиком. Продукты для респираторной (ингаляционной) терапии упаковываются в контейнеры различных форм, размеров и видов. Препараты для респираторной терапии обычно вводят в сочетании с увлажненным кислородом для поддержания дыхания пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и дыхательной недостаточностью.
Наиболее широко распространенным и быстро развивающимся является рынок инъекционных препаратов. В этом сегменте используются инъекционные парентеральные препараты в емкостях большого (LVP) и малого объема (SVP). Благодаря специально разработанным методам доставки лекарственных средств технология BFS позволяет исключить многие дополнительные процессы и минимизировать расходы в сравнении со стандартными процессами работы с асептическими жидкими продуктами.
Другими возможными областями применения являются продукты по уходу за ранами в травматологии, травяные / пероральные нутрицевтики, изделия медицинского назначения, напитки и изотонические растворы для устранения обезвоживания.
Обеспечение системой BFS гарантированного уровня стерильности 10 до автоклавирования или финишной стерилизации
Стерильный контейнер формируетя при чрезвычайно высоких температурах путем экструзии сверхчистого пластика, который стерилизуется во время пребывания внутри экструдера в процессе его нагревания и плавления до полурасплавленного состояния.
Асептичность достигается благодаря полной автоматизации процесса, включающего процедуры очистки на месте (CIP) и стерилизации на месте (SIP). Для автоматизации системы (включения последовательности клапанов, которые запускают внутренние CIP-этапы) используются кнопочные панели. Результаты каждой процедуры CIP должны быть подтверждены пользователем путем валидации процесса CIP. Стерилизация участков, контактирующих с продуктом, включая фильтрационные системы и воздушные фильтры, выполняется путем SIP, которую контролирует программируемый контроллер. После завершения процедуры SIP контроллер запускает процедуру тестирования целостности фильтров в сочетании с любыми предусмотренными поставщиками приборов тестами для определения целостности фильтра.
После успешного завершения циклов CIP / SIP и тестов на целостность продукт поступает на линию BFS из емкости / смесителя или бака-накопителя заказчика. На входе в BFS-линию продукт стерилизуется посредством фильтрации, после чего попадает в систему розлива, расположенную в «чистом помещении», которое соответствует асептическим условиям класса 100-ISO 5 – Тип A для зоны наполнения. Для подачи продукта в систему можно использовать и другой вариант – стерилизацию всей партии продукта.
Поскольку нормативная база в разных странах мира отличается, регуляторные органы работают над созданием согласованного Руководства, чтобы обеспечить безопасность пациента, надлежащее соблюдение норм cGMP и гарантировать эффективность препаратов. При нормальном асептическом производстве в условиях класса 100-ISO 5 – Тип A необходимо проводить мониторинг как жизнеспособных, так и нежизнеспособных частиц. Мониторинг частиц внутри класса 100-ISO 5 – Тип A обычно выполняют в соответствии с заранее регламентированными интервалами для отбора проб в целях установления жизнеспособных частиц, а также в контрольных точках в конкретный момент или же непрерывно для выявления нежизнеспособных частиц, которые определены в действующих региональных Руководствах.
