Объективный информационный канал
для профессионалов отрасли

«Фармацевтическая отрасль», 2021, №3 (86) июнь

Таблетирование пеллет с покрытием: современные технологии и новые вызовы

Цель

Путем представления основных характеристик пеллет, технологии производства и анализа потенциальных проблем, связанных с различными типами пеллет, доказать, что таблетированная форма лекарственного средства, в состав которого входят пеллеты, является продуктом более высокой технической сложности.

Предисловие

Пероральные препараты в различных вариациях и исполнениях – важная составляющая фармацевтического рынка. Условно их можно разделить на две большие группы: цельный, единичный продукт и продукт, в который входит ряд единичных функциональных компонентов, образующих многокомпонентную систему. К такой многокомпонентной системе принадлежат таблетированные пеллеты – Multiple-UnitPellet System (MUPS), или же многокомпонентная система пеллет. Данная форма лекарственного средства имеет множество преимуществ:

Равномерно распределяется в пищеварительном тракте.
Улучшает биодоступность препарата.
Уменьшает выраженность побочных реакций.
Недостатки при производстве отдельных гранул практически не влияют на общий терапевтический эффект.
Опорожнение желудка оказывает меньшее воздействие, что снижает влияние индивидуальных различий, обусловленных приемом пищи.

С учетом вышеупомянутых преимуществ на рынок выходит все больше и больше MUPS-продуктов. Учитывая сложности их производства, в большинстве случаев MUPS выпускают в форме капсул. Таблетированные формы являются менее популярными и сегодня на рынке представлены:

В статье на практическом примере рассмотрена технология прессования пеллет в разрезе основных этапов: типы ядер гранул и их приготовление, технология нанесения покрытия на гранулы, технология прессования гранул.

Основная часть

1. Представление технологии производства пеллет

1.1. Технология экструзионной сферонизации. Экструзионная сферонизация – довольно распространенная технология производства пеллет. Ее преимуществами являются большая разовая загрузка субстанций и высокая эффективность производства, однако данной технологии присущи и недостатки:

Большое количество этапов: влажное гранулирование, экструзия полос, разрезание на мелкие сегменты, сферонизация, сушка,
просеивание, нанесение покрытия.
Плохая повторяемость.
Низкая доходность.
Неправильная форма пеллет.
Высокая температура, что исключает возможность использования для термолабильных субстанций.

Примером продукта, изготавливаемого путем экструзионной сферонизации, является Losec – энтеросолюбильные капсулы омепразола.

1.2. Загрузка субстанции по технологии пустых гранул (технология нанесения покрытия в псевдоожиженном слое). Технология загрузки (нанесения) АФИ на пустые ядра-гранулы также является распространенной техникой для производства пеллет. Ее основные характеристики:

Простое производственное оборудование – достаточно одного гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Удобство для производства различных пеллет с разной скоростью высвобождения.
Хорошая воспроизводимость.
Наличие многих типов и размеров пустых ядер.

Данная технология является, пожалуй, самой популярной на сегодня, так как процесс хорошо воспроизводим и соответственно возникает гораздо меньше проблем в отношении контроля качества конечного продукта. Однако у этой технологии также есть некоторые недостатки, такие как относительно небольшая загрузка сырья и длительный технологический цикл. 

2. Потенциальные проблемы, возникающие при производстве пеллет

2.1. Проблемы, связанные с составляющими продукта. Зачастую проблемы при производстве пеллет заключаются либо в выборе ядра пеллеты, либо в особенностях самой субстанции.

2.1.1. Ядро пеллеты. Основные моменты:

Чем больше размер частиц, тем ниже риск негативного влияния статического электричества и адгезии, а также более плавный ход процесса.

Чем больше размер частиц, тем меньше удельная поверхность и меньше требуется материала покрытия.

Чем уже гранулометрический состав, тем лучше однородность и воспроизводимость покрытия.

2.1.2. АФИ. Микронизированные субстанции (менее 10 мк) либо же субстанции с большим размером частиц могут сделать поверхность пеллет шероховатой, что будет негативно влиять на последующее покрытие для обеспечения модифицированного высвобождения. 

2.2. Проблемы, связанные с оборудованием. Из-за длительного производственного цикла к оборудованию предъявляются чрезвычайно высокие требования, в основном в следующих аспектах: 

Точная система контроля влажности: осушение и увлажнение.
Стабильность при длительной эксплуатации: например, возможность поддерживать бесперебойный расход подаваемой жидкости.
Взрывобезопасность: в состав большинства покрытий входят органические растворители.
Колебание параметров оборудования должно быть минимальным.

2.3. Часто задаваемые вопросы и популярные решения.

2.3.1. Что делать при наличии электростатики или адгезии? Предлагаемое решение:

Адаптировать к покрытию систему(ы) органических растворителей.
Повысить контроль влажности приточного воздуха, подобрав оптимальные показатели.
Уменьшить процент нерастворимых частиц жидкого покрытия.
Добавить лубрикант.

2.3.2. Засорение пистолета-распылителя.

Перед использованием отфильтровать материалы через сито с 80 меш.
Использовать сопло большего размера.
Хорошо очистить распылительные трубки до перехода на другую смесь после завершения использования текущего раствора.

2.3.3. Плохая флюидизация:

Заменить нижнюю пластину распределения воздуха.
При наличии адгезии материала уменьшить скорость распыления.
Недостаточный объем воздуха или засорение рукавного фильтра.

2.3.4. Значительные вариации от партии к партии (недостаточная воспроизводимость производственного цикла):

Большая разница в размере частиц AФИ или пустого ядра гранул.
Разница в составах материалов для покрытия.
Нестабильное состояние процесса распыления или пульсирующее распыление.

3. Проблемы процесса таблетирования пеллет с покрытием

3.1. Рекомендации в отношении таблетирования неактивных ингредиентов. Основное внимание следует уделить равномерности смешивания с пеллетами и уменьшению их повреждения, поэтому неактивные ингредиенты должны обладать такими свойствами:

Хорошая сыпучесть.
Правильный размер частиц, низкий риск расслоения после смешивания с пеллетами.
Отличная сжимаемость.
Отсутствие влияния на высвобождение пеллет после прессования.

Самыми распостраненными наполнителями являются микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, а дезинтеграторами – кросповидон и натрия кроскармеллоза.

3.2. Проблемы и решения при сжатии таблеток. Поскольку свойства пеллет и наполнителей для таблетирования различаются, повторное наслоение материалов и разрушение гранул являются проблемами, которые требуют особого внимания в процессе таблетирования. Чтобы снизить или избежать этого риска, важно оптимизировать и улучшить следующие аспекты:

3.2.1. Стратегии улучшения однородности:

Использовать буферные материалы с высокой пористостью.
Уменьшать высоту падения материалов.
Поддерживать стабильное количество материалов в бункере для таблетирования.
После смешивания переходить к этапам процесса таблетирования.
Избегать избыточной вибрации в процессе таблетирования.

3.2.2. Стратегии уменьшения повреждения пеллет:

Уменьшить размер пеллет.
Увеличить долю буферных ингредиентов.
Заложить защитный слой пеллет.
Полировать трубки для транспортировки материалов и поверхностей контейнеров, а также гребные колеса питателя (или использовать неметаллические гребные колеса).
Нанести покрытие после процесса таблетирования.

4. Тематическое исследование (конкретный пример)

В исследовании в качестве примера использованы таблетки эзомепразола с энтеросолюбильным покрытием, чтобы проиллюстрировать исследовательские идеи и технические нюансы продуктов в форме прессованных пеллет.

4.1. Референтный препарат: Бренд: Нексиум (Nexium).

Физические характеристики: розовая, продолговатая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой 40 мг на одной стороне и «A E1» – на другой.

Масса таблетки: 603 мг.

Размер пеллет: 0,45 – 0,50 мм.

Список вспомогательных веществ: глицерина моностеарат 40 – 55, гипролоза, гипромеллоза, железа оксид, магния стеарат, этилакрилатный сополимер метакриловой кислоты (1:1) с дисперсией 30%,  микрокристаллическая целлюлоза, синтетический парафин, макрогол, полисорбат 80, кросповидон, натрия стеарилфумарат, сахарные шарики, тальк, триэтилцитрат титана
диоксида.

4.2. Дизайн непатентованного лекарственного препарата.

4.2.1. Разработка рецептуры пеллет:

• Выбор ядра пеллет: сахарное ядро размером 0,250 – 0,355 мм (45 – 60 меш).
• Ламинированная загрузка лекарственного средства: с использованием вязких материалов для покрытия, в основном гидроксипропилметилцеллюлозы (Opadry).
• Изоляционный слой: материал покрытия, в основном гидроксипропилцеллюлоза (Opadry).
• Защитный слой с использованием энтеросолюбильного покрытия Eudragit L30D-55.

4.2.2. Дизайн таблеточного состава.

4.3. Содержание исследования.

4.3.1. Исследование слоя загрузки лекарственного средства.

Основные цели исследования – изучить влияние соотношения АФИ и материала покрытия, а также определить содержание твердых веществ в различных смесях для покрытия на выход материала: Чем выше соотношение субстанции к материалу покрытия, тем больше коэффициент использования АФИ и меньше адгезионных материалов; чем выше содержание твердых веществ, тем ниже коэффициент использования АФИ.