Петр Шотурма,
Аудитор, эксперт по вопросам GMP, компания Метод Фармацевтический Консалтинг
Инвестор, который планирует запустить новый завод по производству лекарственных средств, рассчитывает на возврат инвестиций и прибыль в будущем. На каком этапе проведение Квалификации проекта будет эффективным, чтобы «заложить надежный фундамент» и предприятие соответствовало требованиям GMP и ожиданиям инвестора? Попробуем разобраться в этом проблемном вопросе на примере двух проектов биотехнологического направления. По причине конфиденциальности убраны идентификаторы компании, проектной организации и названия препаратов.
Для удобства использованные термины и определения вынесены после основного текста данной статьи.
Квалификация проекта (DQ), Расширенный Обзор Проекта (EDR) или экспертиза проекта на соответствие GMP – по своей сути название одной и той же деятельности эксперта или группы экспертов по выявлению степени соответствия проекта требованиям GMP, связанных нормативных документов и ожиданиям инвестора.
Рассматривая жизненный цикл проектирования предприятия можно выделить пять важных этапов:
- бизнес-план и feasibility study (анализ возможности реализации проекта);
- концептуальное проектирование завода;
- проектирование;
- разработка рабочего проекта и рабочей документации;
- строительство или реализация проекта.
Важно провести квалифицированную экспертизу на этапе концепта или даже на этапе предварительной планировки в рамках feasibility study (то есть на ранних этапах проекта и чем раньше, тем дешевле инвестору обойдется устранение недочетов). Т.е., после 1-го и 2-го этапа жизненного цикла проекта.
Последние два проекта, которые были представлены на экспертизу, были уже на этапе рабочего проекта (т.е. старта фазы строительства, когда общие строительные работы уже начались).
Биотехнологический проект несет вызовы и сложности для инвесторов и проектных менеджеров при проектировании современных предприятий, ориентированных как на внутренний рынок Украины, так и прежде всего на экспорт.
Первый проект, использованный для примера – новый завод по производству ветеринарных вакцин, а также препаратов для ветеринарии из химических субстанций, для каждой формы выделены свои линии. Место строительства – Украина. Предполагается вывод продукции на экспорт.
Квалификация проекта особенно актуальна для ветеринарного производства, которое по уровню регулирования и государственного надзора в Украине отстает от производства лекарств для людей. Но в других странах, включая страны ЕС – это уровень GMP без каких-либо исключений.
Второй проект, использованный для примера – новый завод по производству субстанции для вакцины, один набор технологического оборудования в одном цехе. Место строительства – Казахстан.
Оба проекта были связаны с биотехнологическим производством: вакцин как готовой лекарственной формы (1-й проект) и субстанций для вакцин (назовем его 2-й проект).
Процесс подготовки Отчета о квалификации проекта
В качестве первого шага, важно идентифицировать все нормативные документы и руководящие указания, применимые для субстанции или лекарственной формы, планируемой к выпуску.
В компании Метод Фармацевтический консалтинг эта задача решена за счет применения стандартизированных шаблонов-вопросников. При подготовке Протокола квалификации проекта используется один или несколько вопросников. Это облегчает старт работы и уменьшает риск ошибок, когда выполнение некоторых требований могут быть упущены при проведении экспертизы проектной документации.
Написание экспертного отчета в произвольном виде без учета всех требований является плохой практикой, поскольку, рассматривая проблемный вопрос эксперт может сосредоточиться на нем и упустить из поля зрения невыполнение других, не менее важных требований.
Зачастую требования, которые приведены в Правилах GMP, формулируются на языке отличном от языка технического стандарта и не всегда бывают технически четкими и исчерпывающими. Перевести требования на язык предметной области, интерпретировать требование максимально полно и грамотно, это и есть задача экспертной группы DQ. Чтобы такую интерпретацию выполнить экспертная группа должна обладать обширным практическим опытом, опытом проектирования и аудита похожих предприятий.
Учитывая географию экспорта используются, при наличии, международные стандарты (например, ISO) и другие, признанные на международном уровне правила GMP и руководящие указания ISPE.
Риски и вызовы 1-го проекта.
Проект характеризуется многономенклатурным производством: на одной территории сосредоточены цеха по производству вакцинных субстанций, готовых лекарственных форм вакцин ветеринарного применения, а также производства из химических субстанций. Биологическая лаборатория требует построения комплекса помещений для соответствия уровня BSL-3. Предполагается использование клеточного и вирусного материала II группы опасности (BSL3 согласно Директиве 2000/54/EC).
Ниже в таблицах приведены самые критичные несоответствия проектных решений (проектной документации) 1-го проекта:
Биотехнологическая лаборатория BSL-3
| № | Описание | Ссылки | Интерпретация отклонения |
| 1 | Технически полная герметизация ограждающих конструкций заразной зоны для достижения уровня BSL-3 не определена | СП [2], п.7.18,
WHO LBM 3.3 [5] |
Общая концепция герметизации так называемой «заразной зоны» не определена (специального исполнения двери, шлюзы, потолки, пожарные двери и пр.). |
| 2 | Входний блок для персонала в заразную зону – двойные самогерметизирующиеся двери для поддержания давления не предусмотрены | СП [2], п.7.18,
WHO LBM 3.3 [5] |
Не предусмотрены соответствующей конструкции двер (механического уплотнения или с помощью сжатого воздуха). |
Производство вакцин:
| № | Описание | Ссылки | Интерпретация отклонения |
| 1 | Не предусмотрена классификация патогенности штаммов, используемых в производстве вакцин, не указана группа опасности для человека, нет декларации использования принципов биологической безопасности. | EU GMP Annex 5, Principle | Не задекларирован класс патогенности микроорганизмов, уровень биологической безопасности 2 (BSL-2), включая применение шкафов биологической безопасности (ШББ).
|
| 2 | Метод получения воды для инъекций, отличный от термической дистилляции, не описан в ГФУ | ГФУ | В Фармакопее Европейкого Союза допускается применение метода получения воды для инъекций, отличного от термической дистилляции. Такой метод не включен в ГФУ. |
| 3 | Использованная одежда из цеха вакцин и одежа из цеха обычных фармацевтических препаратов транспортируется по общему коридору в общий участок стирки.
Примечание: номенклатура продукции предприятия включает также пенициллины и цефалоспорины, способные к перекрестной сенсибилизации (всегда производят на выделенных производственных участках или пенициллины или цефалоспорины).
|
EU GMP 3.6, 3.8 | Отказ от использования прачечной для одежды, которая может быть загрязнена высокоактивными веществами, высокосенсибилизирующими веществами (пенициллинами, цефалоспоринами) и т.д.
Использование одноразовой одежды при работе с высокоактивными веществами, высокосенсибилизирующими веществами (пенициллинами, цефалоспоринами). |
| 4 | Изолированные помещения не отвечают следующим требованиям: наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления (разрежение).
Ламинар в изолированных помещениях, не защищает от аэрозоля, брызг в воздухе и т.д. |
EU GMP Annex 5, p.11.b,
WHO LBM 3.3 [5] |
Уровень биологической безопасности 2 (BSL-2), применение шкафов биологической безопасности (ШББ) для первичной изоляции вместо ламинара.
|
| 5 | Конструкция ламинара не обеспечивает разрежение воздуха в рабочей зоне изолированных помещений. | EU GMP Annex 5, p.21,
WHO LBM 3.3 [5] |
Использование BSC (ШББ) 2-го класса создает «разрежение» для зоны первичной изоляции или другого технического решения. |
Производство нестерильных фармацевтических препаратов:
| № | Описание | Ссылки | Интерпретация отклонения |
| 1 | Пенициллиновые антибиотики (сильно сенсибилизирующие) присутствуют в номенклатуре участка.
Проектом предусмотрено производство препаратов с разделением во времени, но никаких технических мер по недопущению перекрестного загрязнения для сильно сенсибилизирующих веществ не предусмотрено. |
EU GMP 3.6, 5.17-5.21, Annex 3, p.7 | Опция: удаление веществ, сенсибилизирующих из номенклатуры.
Опция 2: переработка проекта |
| 2 | Использованная одежда из цеха вакцин и одежа из цеха обычных фармацевтических препаратов транспортируется по общему коридору в общий участок стирки.
Примечание: номенклатура продукции предприятия включает также пенициллины и цефалоспорины, способные к перекрестной сенсибилизации (всегда производят на выделенных производственных участках или пенициллины или цефалоспорины). |
EU GMP 3.6, 3.8 | Разделение прачечной по принципу изоляции, там где это необходимо.
Опция – использование одноразовой одежды. |
Производство стерильных фармацевтических препаратов:
| № | Описание | Ссылки | Интерпретация отклонения |
| 1 | Пенициллиновые и цефалопориновые антибиотики (сильно сенсибилизирующие) присутствуют в номенклатуре участка.
Проектом предусмотрено производство препаратов с разделением во времени, но никаких технических мер по недопущению перекрестного загрязнения для сильно сенсибилизирующих веществ не предусмотрено. |
EU GMP 3.6, 5.17-5.21, Annex 3, p.7 | Опция: удаление веществ, сенсибилизирующих из номенклатуры.
Опция 2: переработка проекта |
| 2 | Метод получения воды для инъекций, отличный от термической дистилляции, не описан в ГФУ | ГФУ | В Фармакопее Европейкого Союза допускается применение метода получения воды для инъекций, отличного от термической дистилляции. Такой метод не включен в ГФУ. |
| 3 | Использованная одежда из цеха вакцин и одежа из цеха обычных фармацевтических препаратов транспортируется по общему коридору в общий участок стирки.
Примечание: номенклатура продукции предприятия включает также пенициллины и цефалоспорины, способные к перекрестной сенсибилизации (всегда производят на выделенных производственных участках или пенициллины или цефалоспорины). |
EU GMP 3.6, 3.8 | Разделение прачечной по принципу изоляции, там где это необходимо.
Опция – использование одноразовой одежды. |
| 4 | Изготовление стерильных суспензий в рабочей зоне класса A, которая находится в окружающей среде класса С, не обеспечена с помощью закрытой системы. | EU GMP Annex 1 pp. 32, 35 | Предусмотреть закрытую систему для возможности работы в окружающей среде класса чистоты С. |
Вывод: допущено несколько критических ошибок, не учтены принципы биологической безопасности ВОЗ наряду с требованиями GMP. Выявлены отклонения, влияющие критическим образом на соответствие проекта требованиям GMP и WHO LBM для производства иммунобиологических АФС (для вакцин) и самих вакцин. Недопустимые для совместного производства бета-лактамные антибиотики и обычная номенклатура препаратов. Без устранения отклонений такого уровня невозможно подтвердить соответствие Проекта требованиям для производства иммунобиологических АФС.
Риски и вызовы 2-го проекта.
Проект характеризуется всего одной субстанцией, которая требует построения комплекса помещений для соответствия уровня BSL-3. Предполагается использование клеточного и вирусного материала II группы опасности (BSL3 согласно Директиве 2000/54/EC).
Ниже в таблице приведены самые критичные несоответствия проектных решений (проектной документации) 2-го проекта:
| № | Описание | Ссылки | Интерпретация отклонения |
| 1 | Технически полная герметизация ограждающих конструкций заразной зоны для достижения уровня BSL-3 не определена | СП 96.7 [4], WHO LBM | Общая концепция герметизации так называемой «заразной зоны» не определена (специального исполнения двери, шлюзы, потолки, пожарные двери и пр.). |
| 2 | Входний блок для персонала в заразную зону – двойные самогерметизирующиеся двери для поддержания давления не предусмотрены | СП 115 [4], WHO LBM 3.3 [5] | Не предусмотрены соответствующей конструкции двер (механического уплотнения или с помощью сжатого воздуха). |
| 3 | Безопасные шкафы для асептической обработки патогенов, окруженные нестерильной зоной В с положительным давлением по сравнению с давлением в шкафу («минус 50 Pa» в BSC против «минус 25 Pa» в помещении). Это приведет к потоку воздуха из помещения класса В в зону класса А внутри BSC. | EU GMP Annex 5, p.11.b | BSC (ШББ) не может создавать столь сильный перепад давления (вытягивание воздуха).
|
| 4 | Не предусмотрены заразные помещения на случай аварии. Предназначены для целей карантина.
Не предусмотрены зоны, которые проектируют как изолированные, но используются как обычные чистые с точки зрения биобезопасности. В случае аварии такие зоны становятся заразными. |
WHO LBM 3.3
Принцип р.3 |
В случае аварийной ситуации с карантинными растворами вирусов/бактерий (во время/после инактивации) помещения становятся изолированными и должны быть обеззаражены соответственно (как правило, фумигацией). Такие помещения проектируют как изолированные (заразные), но экспуатируют в обычных условиях как чистые.
|
| 5 | Системы безопасности должны охватывать пожарные, электрические аварийные ситуации и средства реагирования на чрезвычайные ситуации/инциденты на основе оценки рисков. | WHO LBM 3.3 | Оценка рисков отсутствует. Ситуации работы вентиляции в условиях аварии не предусмотрены. |
| 6 | Системы надежного снабжения электричеством (включая аварии) – не предусмотрены | WHO LBM 3.3 | Системы надежного снабжения электричеством – генераторы или источники бесперебойного питания. Нет списка критичного оборудования |
Вывод: допущено несколько критических ошибок, не учтены принципы биологической безопасности наряду с требованиями GMP. Выявлены отклонения, влияющие критическим образом на соответствие проекта требованиям GMP и WHO LBM для производства иммунобиологических АФС (для вакцин). Без устранения отклонений невозможно подтвердить соответствие Проекта требованиям для производства иммунобиологических АФС.
Что можно сделать с документацией проектов, содержащей критические ошибки соответствия GMP и нарушения принципов биологической безопасности? Все начать с переработки концептуального проекта, потратив деньги и нервы и потеряв драгоценное время, удлиняя время выхода продукции на рынок. Опыт эксперта стоит того, чтобы им воспользоваться и сохранить время, деньги и нервы инвестора на долгие годы жизненного цикла предприятия, которое будет функционировать в течение десятков лет.
Продолжение статьи в следующем номере. Будут приведены рекомендации по проектированию биотехнологического производства и концепция биологической безопасности.
