Объективный информационный канал
для профессионалов отрасли

«Фармацевтическая отрасль», 2020, № 4 (81) August

Metformin manufacturing: scale-up from middle-size to large-size rotary tablet press

Введение

Сахарный диабет – хроническое заболевание, которое возникает либо тогда, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина – гормона, который регулирует уровень глюкозы в крови, либо когда организм не может эффективно использовать вырабатываемый им инсулин.

Гипергликемия, или повышенный уровень глюкозы в крови, является распространенным следствием неконтролируемого сахарного диабета и с течением времени приводит к серьезному повреждению многих
систем организма, особенно нервов и кровеносных сосудов.

В 2014 г. сахарный диабет диагностировали у 8,5% взрослого населения в возрасте 18 лет и старше. В 2016 г. заболевание стало прямой причиной смерти 1,6 млн человек, а в 2012 г. высокий уровень глюкозы в крови обусловил летальность 2,2 млн больных.

Сахарный диабет 1-го типа (инсулинозависимый, ювенильный или детский) характеризуется недостаточной выработкой инсулина и требует ежедневного введения инсулина.

Сахарный диабет 2-го типа (не зависящий от инсулина, или «взрослый» сахарный диабет) является результатом неэффективного действия инсулина в организме. Сахарный диабет 2-го типа выявляют у большинства людей, страдающих этим заболеванием во всем мире, и в значительной степени он является результатом избыточной массы тела пациента и отсутствия физической активности [1].

Метформин признан препаратом первой линии для лечения сахарного диабета 2-го типа. Он помогает контролировать уровень глюкозы в крови, снижая его содержание, которое поглощается из пищи и вырабатывается печенью, и улучшает реакцию организма на инсулин [2].

Большинство доступных в настоящее время рецептур Метформина являются препаратами немедленного высвобождения (immediate-release – IR), активное вещество из которых высвобождается в течение 1 – 2 ч после приема. Это приводит к высокой концентрации препарата в пищеварительном тракте с развитием потенциально нежелательных побочных эффектов. Данная рецептура является обычным вариантом препарата, принимаемого во время еды три раза в день в дозе 500, 850 и 1000 мг. Для противодействия распространенным побочным эффектам со стороны пищеварительного тракта и в целях улучшения соблюдения больными режима приема препарата были разработаны таблетки Метформина медленного высвобождения (slow-release – SR) и пролонгированного высвобождения (extended-release – XR), допускаю-
щие однократный прием препарата в суточной дозе. Такие новые рецептуры позволяют высвобождать действующее вещество через гидратированные полимеры, которые расширяются при поглощении жидкости.

Цель исследования – оптимизировать процесс производства начиная с дозирования сырья и заканчивая нанесением покрытия на лекарственную форму, содержащую Метформина гидрохлорид, для максимизации выпуска производимых таблеток при сохранении высокого качества всех лекарственных форм.

Материалы и методы

На оборудовании производства компании IMA выполнено дозирование, гранулирование, прессование и покрытие оболочкой партии препарата на основе Метформина (IR) размером 25 кг. Было изготовлено 4 серии (Мет1, Мет2, Мет3, Мет4) в автоматическом режиме. После дозирования порошки гранулировали со связующим раствором в пилотном грануляторе с высоким усилием сдвига (high shear mixer granulator – HSMG) (ROTO MIX 60, IMA), а затем высушивали в псевдоожиженном слое (ARIA 120, IMA). После высушивания измельченный гранулят был окончательно смешан в барабанном смесителе (Cyclops, IMA), а затем спрессован в роторном таблетпрессе (PREXIMA 300). Окончательное нанесение покрытия на таблетки выполнено в пилотной установке для нанесения покрытий с перфорированным барабаном (PERFIMA LAB).

Для повышения производительности процесс изготовления таблеток был масштабирован на крупносерийном двухстороннем роторном таблетпрессе (PREXIMA 800).