Алла Зирко, руководитель фармацевтического отдела IMCD Rus
Михаил Демин, к. ф. н., менеджер фармацевтического отдела IMCD Rus
Наиболее актуальными и востребованными в фармацевтическом производстве вспомогательными веществами являются кросc-сшитые акриловые полимеры, именуемые карбомерами. Наибольшее распространение в мировом масштабе получили полимеры под торговыми названиями Carbopol® и Noveon® производства компании Lubrizol. Данные вспомогательные вещества имеют широкий спектр функциональных преимуществ, таких как биоадгезия, модифицирование профиля высвобождения, улучшение текучести полужидких и жидких рецептур. Специализированные карбополимеры успешно используются в препаратах для наружного применения, пероральных суспензиях, продуктах по уходу за полостью рта, а также широко распространены в твердых лекарственных формах (как в прямом прессовании, так и во влажной /сухой грануляции) в качестве функциональной матрицы, модифицирующей профиль высвобождения.
Carbopol® представляют собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, химически кросс-сшитые с аллилсахарозой или аллилпентаэритролом.
Гомополимер Noveon® Polycarbophil AA-1 является полимером акриловой кислоты, кросс-сшитым с дивинилгликолем.
Благодаря высокомолекулярной массе (около 3 – 4 млн Д) карбополы не адсорбируются и не подвергаются метаболизму. Основное отличие между вышеназванными полимерами связано с типом заместителя и плотностью сшивки. Также существуют различия в физической форме – полимеры бывают в форме гранул или порошка. В Таблице 1 представлены типы полимеров, рекомендуемых производителем для использования в пероральных формах для модификации профиля высвобождения. Эти полимеры производят с помощью метода полимеризации в этилацетате, который является растворителем Ph. Eur. / USP / ICH класса III с общепризнанным статусом безопасности GRAS.
По внешнему виду Carbopol® и Noveon® представляют собой белый гигроскопичный порошок или гранулы, поэтому эти вещества нужно хранить в плотно укупоренной таре. Если говорить о химической стабильности, то карбомеры стабильны при нормальных условиях хранения и даже в течение 5 лет хранения не наблюдается значительных изменений параметров качества. Порошок нерастворим в воде ввиду своей кросc-сшитой природы. Carbopol® и Noveon® набухают в воде и в некоторых полярных растворителях, образуя вязкие дисперсии, но для большинства типов необходима нейтрализация.
Компания Lubrizol производит карбомеры в соответствии с требованиями GMP на двух площадках: в Калверт Сити (США) и в Калло (Бельгия). На полимеры Carbopol® имеются монографии в EP, USP и JP, а на Noveon® монография представлена только в USP.
Рассмотрим механизм действия Carbopol® и Noveon® в матричных таблетках. Карбомеры набухают, но не растворяются в воде, в то время как другие гидрофильные вспомогательные вещества, часто используемые для контролируемого высвобождения (ГПМЦ или ГПЦ), представляют собой линейные полимеры, несшитые химически и, следовательно, растворимые в воде. Высвобождение АФИ из твердых форм с Carbopol® и Noveon® в качестве матриц происходит двумя способами: с помощью диффузии через гелевый слой полимера, образующийся при контакте с водной средой (гидрогель), и одновременно путем релаксации матрицы, во время которой в набухшей матрице происходят конформационные изменения молекул карбополов, усиливающие диффузионные процессы, которые определяют высвобождение АФИ (рис. 1 и 2). Таким образом, гидратированный матричный слой контролирует проникновение воды в негидратированное ядро и диффузию активного вещества через гидратированную матрицу. В отличие от линейных полимеров, Carbopol® и Noveon® не растворяются во время процесса высвобождения АФИ.
Рассмотрим факторы, влияющие на высвобождение активного ингредиента:
Тип полимера. Неплотно кросс-сшитый Carbopol® 971P NF более эффективен для контролируемого высвобождения, чем плотно кросс-сшитый полимер Carbopol® 974P NF. Промежуточный вариант высвобождения препарата может быть получен путем совместной комбинации обоих типов полимера. На рис. 3 схематично представлены данные о высвобождении кетопрофена из монокомпонентных и комбинированных карбомерных матриц.
Уровень ввода полимера. Повышение концентрации карбомера в рецептуре приводит к замедлению и более линейному высвобождению препарата. При низкой концентрации высвобождение может быть более эффективным по сравнению с использованием эфиров целлюлозы в качестве матрицы.
Физико-химические свойства. Высвобождение из таблеток происходит в целом медленнее для препаратов с малорастворимыми в воде АФИ. Также высвобождение лекарственного препарата из матрицы зависит от среды растворения благодаря анионной природе полимера. Сам процесс набухания и образования гидрогеля не зависит от pH среды. Однако необходимо отметить, что pH все-таки незначительно влияет на высвобождение препарата в различных средах (рис. 5 и 6). Таким образом, значимым параметром, влияющим на скорость высвобождения, является комбинация степени растворимости АФИ и ее зависимости от pH среды.
