Рис. 1. Изображение цетиризина гидрохлорида, полученное с помощью
растрового электронного микроскопа (РЭМ, ДВЭ, 5 кэВ)
Торстен Агнезе, Торстен Цех - Европейская фармацевтическая прикладная лаборатория BASF SE, Людвигсхафен (Германия)
Ответственный автор: thorsten.cech@basf.com
Введение
В целях обеспечения высвобождения активного фармацевтического ингредиента в соответствии с требуемым профилем таблетки должны соответствовать ряду требований. Указанный параметр, как правило, зависит от прочности таблетки на раздавливание. Устойчивость таблеток к механическим воздействиям оказывает значительное влияние также на качество и надежность таких процессов, как нанесение покрытия и упаковка. Поэтому в процессе разработки состава рецептуры очень важной является оценка характеристик таблетирования порошковой смеси. Диаграммы, отображающие зависимость прочности таблетки от применяемого давления прессования, являются важнейшим инструментом оценки и оптимизации эффективности порошковой смеси с точки зрения процесса таблетирования.
Для получения стабильной рецептуры необходимо глубокое понимание характеристик таблетирования порошковой смеси. Это также важно при осуществлении других проектов разработки схожих лекарственных форм (например, перорально диспергируемых таблеток – ОДТ). Однако, опираясь на опыт, обязательным условием является применение стандартизированных методов анализа, не зависящих от размеров таблеток.
Цель данного исследования заключалась в пояснении того, как необходимо проводить анализ характеристик уплотняемости (таблетируемости) для сопоставления различных смесей для таблетирования. В качестве конкретного примера использовали два состава для ОДТ [1, 2].
Материалы и методы
Цетиризина гидрохлорид (Selectchemie) и лоперамида гидрохлорид (Selectchemie) были использованы для разработки ОДТ. Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) добавляли к таблетируемой смеси после гранулирования.
В качестве наполнителя использовали гранулы, полученные путем агломерации мелкого порошка лактозы (GranuLac® 230, Meggle Pharma) с клейстером из нативного кукурузного крахмала (C*PharmGel™, Cargill) в качестве связывающего вещества [3, 4]. Мелкий порошок поперечно-сшитого поливинилпирролидона (кросповидон, Kollidon® CL-SF, BASF) добавляли после гранулирования в качестве дезинтегранта. Затем в таблетируемую смесь вводили лубрикант магния стеарат (Baerlocher). Подробное описание состава приведено ниже (табл. 1, 2).
Влажная грануляция
Процессы влажной грануляции осуществляли с помощью высокоскоростного смесителя-гранулятора (Diosna P 1/6, Dierks&Soehne) при скорости лопастной мешалки 200 об / мин и чоппера 2000 об / мин. Добавление связывающего раствора на водной основе производили в течение 120 с, после чего материал гранулировали на протяжении 180 с. Влажные агломераты были пропущены через вибрационное сито (отверстия 1,6 мм, AR 400, ERWEKA), просушены на поддоне (в условиях окружающей среды) и затем просеяны через сито с отверстиями 0,8 мм.
Таблетирование
Таблетирование было выполнено на однопуансонном таблеточном прессе XP 1 (Korsch) с использованием плоских фасеточных пуансонов диаметром 6,0 мм (лоперамида гидрохлорид) и 8,0 мм (цетиризина гидрохлорид). Сила прессования составляла от 1 до 7 кН (соответствующие давлению прессования от около 40 до 240 МПа) при скорости таблетирования 20 таблеток в 1 мин. Таблетки (20 единиц) анализировали с помощью автоматического тестера (HT100, Sotax).
Результаты и обсуждения
Два АФИ значительно отличаются по внешним характеристикам: цетиризина гидрохлорид представляет собой мелкие, отчасти агрегированные частицы со значительной площадью поверхности (рис. 1), в то время как частицы лоперамида гидрохлорида обладают более пластинчатой, кристаллической структурой (рис. 2). Принимая во внимание различия в морфологии и распределении размера частиц двух веществ, представлялось вероятным, что тип используемого АФИ мог оказать влияние на характеристики таблетирования.
Для оценки характеристик таблетирования была подготовлена диаграмма уплотняемости, отображающая зависимость прочности таблетки на раздавливание от давления прессования (рис. 3). Согласно данной диаграмме таблетки на основе составов из цетиризина гидрохлорида обладали более низкой прочностью на раздавливание, чем таблетки, содержащие лоперамида гидрохлорид. В то же время необходимо учитывать, что размеры таблеток с различными АФИ также отличались. Диаметр таблеток из лоперамида гидрохлорида составлял 6 мм, в то время как из составов на основе цетиризина гидрохлорида – 8 мм. В результате одной и той же силе прессования, оказанной на таблетируемую смесь, соответствовали различные показатели давления прессования.
Сила прессования является одним из устанавливаемых параметров таблеточного пресса. По этой причине обычно ее применяют в диаграммах уплотняемости. Однако для сравнения характеристик таблетирования порошковых смесей при производстве таблеток разного размера необходимо принимать во внимание также их размеры. Для надлежащего выполнения данного задания сила прессования должна быть преобразована в давление прессования (уравнение 1).
При построении графика зависимости прочности на раздавливание от давления прессования (рис. 4) достигается нормализация кривой таблетируемости и оба состава представляются более похожими. Однако при указанной адаптации диаграммы принимают во внимание лишь диаметр без учета различия в общем объеме таблетки. Рецептура ОДТ на основе цетиризина гидрохлорида содержала 200 мг активного вещества, в то время как рецептура лоперамида гидрохлорида – 100 мг активного вещества при половине массы таблетки. Таким образом, для получения диаграммы, позволяющей надлежащим образом сопоставить оба препарата, было также необходимо нормировать значения прочности на раздавливание. Это было сделано путем расчета поперечного сечения таблеток и преобразования прочности на раздавливание в прочность на растяжение (уравнение 2) [5].
Диаграмма уплотняемости, отображающая прочность на растяжение в зависимости от давления прессования, позволила провести тщательное сравнение двух рецептур (рис. 5). Нормирование обеих осей предоставило прочную осно-ву для надлежащего проведения сравнительного анализа. Очевидно что свойства таблетирования обеих рецептур одинаковы. Это представляется обоснованным, так как содержание АФИ в них было достаточно низким.
Следует учитывать, что прочность таблеток на раздавливание измеряют непосредственно, а прочность на растяжение рассчитывают с помощью двух параметров (прочность на раздавливание и высота таблетки), напрямую зависящих от давления прессования. Использование последнего из упомянутых параметров в диаграмме уплотняемости приводит к более значимой крутизне наклона функции.
