Введение
Доставка лекарственных веществ с помощью перорально распадающихся таблеток (ODT) является одной из новейших тенденций в фармацевтической промышленности. Удобство применения данной лекарственной формы способствует соблюдению пациентами режима приема лекарственных средств.
В целях обеспечения быстрого распада таблетирование ODT осуществляется при средних и низких усилиях прессования, что способствует получению таблеток с более высокой пористостью по сравнению со стандартными таблетками немедленного высвобождения [1]. Это означает, что для поддержания низкой силы выталкивания содержание внутреннего лубриканта в таких рецептурах может достигать 2 % [2].
Цель данного исследования – изучить влияние внешней лубрикации на свойства ODT, фокусируясь на содержании лубриканта, прочности таблеток и времени распадаемости.
Материалы и методы
Материалы
Для имитации состава ODT-плацебо использовали Ludiflash® и Kollidon® CL-SF (оба – производства BASF). Натрия стеарилфумарат (PRUV®, JRS) тестировали в качестве более гидрофильного лубриканта [2]. Кроме того, была проведена оценка более гидрофобного лубриканта магния стеарата (Baerlocher).
Рецептуры
Тестирование проводили на рецептурах плацебо. Рецептуры, содержащие только Ludiflash® или Ludiflash® с определенным количеством Kollidon® CL-SF, были протестированы как с внутренней (табл. 1), так и с внешней лубрикацией (табл. 2).
Добавление Kollidon® CL-SF в состав рецептуры рекомендовано для поддержания короткого времени растворения даже при длительном хранении в условиях высокой температуры и влажности.
Методы
Смесь для таблетирования
Установлено, что для одной сессии тестирования необходимо 10 кг материала. Все вспомогательные вещества были просеяны (сито 800 мкм) и затем смешаны в барабанном смесителе (вспомогательные вещества – 8 мин, лубрикант – 2 мин).
Прессование
Прессование проводили на ротационном прессе Fette 1200i (Fette GmbH), оснащенном комплектом из 24 плоскоцилиндрических пуансонов с фасеткой диаметром 10 мм. Для внешней лубрикации использовали систему PKB2 с дозатором KT20 (300 об/мин; 3,0 – 3,5 бар; 5 г/мин). Масса таблетки составляла 300 мг при усилии предварительного прессования 2.0 кН, в то время как основное прессование проводили при усилии 3,5, 5,0, 6,5 и 8,0 кН.
Тестирование таблеток
Тестер распадаемости (ZT74, Erweka) использовали в соответствии с указаниями Европейской Фармакопеи. Средой тестирования была деминерализованная вода (37 °C ± 1 K). Определение прочности таблеток на раздавливание проводили с помощью автоматического тестера HT-TMB-CI-12 FS (Kraemer).
Результаты и обсуждение
Внутренняя лубрикация
Магния стеарат, в силу своей гидрофобности, склонен к уменьшению прочности таблеток и удлинению времени распадаемости [3]. В этом плане более гидрофильный натрия стеарилфумарат показал себя с лучшей стороны, способствуя получению более прочных таблеток с быстрой распадаемостью [2].
При применении составов, содержащих магния стеарат (# 1i, # 3i), наблюдалась тенденция к образованию таблеток более низкой прочности. Таблетки на основе рецептур с натрия стеарилфумаратом (# 2i, # 4i) обладали более высокой прочностью. Однако, принимая во внимание стандартное отклонение, наблюдаемые различия не были значимыми (рис. 1).
Все рецептуры показали явную зависимость прочности таблеток от усилия прессования. Интересно заметить, что усилие прессования не оказало никакого влияния на время распадаемости (рис. 2). Все рецептуры соответствовали указанному временному критерию распадаемости менее 30 с даже при усилии прессования около 8 кН.
Внешняя лубрикация
В первую очередь, количество лубриканта на поверхности таблеток, введенное внешней лубрикацией, измеряли путем выявления элементов магния и натрия с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии. На основе полученных измерений установлено, что для обоих вспомогательных веществ содержание лубриканта было в пределах 0,04 %. Это означает, что количество лубриканта на поверхности одной таблетки (со средней массой около 300 мг) составило всего 0,12 мг.
Несмотря на малое содержание лубриканта, сила выталкивания оставалась низкой (приблизительно 200 – 250 Н при среднем усилии прессования). В то же время поразительный результат был получен с точки зрения прочности таблеток (рис. 3). По сравнению с внутренней лубрикацией прочность таблеток, полученных путем внешней лубрикации рецептур, в среднем была на 20 Н выше. Наблюдаемое повышение не зависело от усилия прессования.
Несмотря на то, что время распадаемости таблеток с внутренней лубрикацией было весьма коротким, внешняя лубрикация дополнительно сократила указанный период. Во всех испытаниях отмечена быстрая распадаемость таблеток (рис. 4).
Заключение
Внешняя лубрикация предоставляет ряд преимуществ в производстве ODT. Содержание лубриканта в ядре можно сократить до 0,04 % независимо от его типа. Это значительно улучшило прочность таблеток, в среднем повысив ее на 20 Н для всех рецептур при всех значениях усилия прессования. Кроме того, время распадаемости было значительно сокращено (менее 20 с), даже для таблеток с прочностью свыше 80 Н.
