Эволюция от традиционной порошковой целлюлозы к микрокристаллической целлюлозе и разработка нового поколения ко-процессинговых (высокофункциональных) ингредиентов для улучшения процессов таблетирования, в том числе для непрерывного производства.
Новый класс готовых ко-процессинговых многофункциональных вспомогательных веществ, содержащих в себе несколько компонентов, позволяет решить многочисленные задачи и проблемы, что приводит к увеличению производства и улучшению качества готовой продукции.
Что такое целлюлоза?
Целлюлоза – одно из самых распространенных органических соединений на Земле. Этот полисахарид является основным компонентом растительных волокон например, древесина состоит на 40-50% из целлюлозы. Целлюлоза – основной структурный компонент клеточных стенок растений, делает их стойкими, эластичными и устойчивыми к внешним воздействиям.
Основным строительным блоком целлюлозы является глюкоза. Мономеры глюкозы соединяются через гликозидные связи (1–4). Степень полимеризации в целлюлозе составляет от 200 до 1500 мономеров глюкозы.
Благодаря водородным связям одиночные полисахаридные цепи соединяются в параллельные массивы, образуя микрофибриллы целлюлозы. При этом создается трехмерная сеть, которая по существу является кристаллическим веществом, хотя в ней есть и аморфные, и кристаллические области (рис. 1). Уникальные структурные свойства и функциональные возможности целлюлозы используются во многих отраслях промышленности для множества потенциальных применений, в результате чего промышленное производство целлюлозы во всем мире составляет около 100 млрд тонн в год. Компания J. RETTENMAIER & S HNE GmbH + Co KG производит продукты на основе целлюлозы с 1878 года и поставляет продукцию во все отрасли промышленности, в том числе в фармацевтическую и косметическую.
От порошковой до микрокристаллической целлюлозы
Создание специальных типов – ответ вызовам фармацевтической технологии
Первоначально первым продуктом, который начали использовать фармацевты для производства таблеток была порошковая целлюлоза. Порошковая целлюлоза может быть изготовлеа путем механического дробления. Tаким образом компания JRS Pharma производит ARBOCEL®.
Химическая обработка целлюлозы позволяет получить микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), которая имеет ряд преимуществ по сравнению с порошковой целлюлозой. Микрокристаллическая целлюлоза в портфеле JRS Pharma представленна следующими брендами VIVAPUR®, EMCOCEL® и HEWETEN®.
Преимущество МКЦ над порошковой целлюлозой представлено на рис. 2. В ходе эксперимента сравнивали сыпучесть и таблетируемость трех различных типов порошковой целлюлозы и МКЦ. Прочность таблеток, изготовленных из этих веществ, сравнивали с соответствующими значениями сыпучести (выраженными в виде угла естественного откоса). Полученная «карта прессуемости» показывает, что МКЦ обладает превосходной сыпучестью и значительно лучшей таблетируемостью по сравнению с порошкообразной целлюлозой.
Изменяя параметры обработки, можно изготовить специальные типы МКЦ для решения конкретных проблем, с которыми сталкиваются разработчики лекарственных препаратов:
• МКЦ высокой плотности (например, VIVAPUR® 301 и 302) могут улучшить сыпучесть порошка, повысить равномерность распределения при работе с AФИ высокой плотности, быть полезными в качестве носителя для заполнения капсул, а также увеличить массу партии готового продукта;
• МКЦ с низкой влажностью (например, VIVAPUR® 103, 112, 14 и 200 XLM [экстранизкая влажность]) помогают при прессовании водо- или влагочувствительных, а также гигроскопичных AФИ. Стоит обратить внимание, что типы МКЦ с низким содержанием влаги не являются безводными, как некоторые вспомогательные вещества, а высушиваются до более низкого содержания влаги во время производства и, таким образом, начинают свой срок хранения с более низких значений кривой адсорбции влаги, чем другие типы МКЦ;
• МКЦ с крупным размером частиц (например, VIVAPUR® 102 SCG [специальный крупнозернистый сорт], 12, 14, 200 и 200 XLM) используют в качестве связующих веществ для крупнозернистых АФИ. Они улучшают
сыпучесть порошка и уменьшают пылеобразование благодаря большим размерам частиц;
• МКЦ тонкого гранулометрического состава (например, VIVAPUR® 105) является хорошим связующим для жевательных таблеток, так как частицы размером менее 50 мкм не воспринимаются при жевании. Эти
типы также способствуют лучшей однородности распределения для АФИ с мелкими частицами за счет расширения гранулометрического состава и повышения прессуемости в рецептурах с высокими дозами АФИ.
Оптимизация микрокристаллической целлюлозы для процесса прямого прессования
Продолжая эволюцию наполнителей на основе целлюлозы, компания JRS Pharma усовершенствовала МКЦ для прямого прессования путем совместной обработки коллоидного кремния диоксида и МКЦ во время распылительной сушки. Процесс, в результате которого создается силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (СМКЦ) PROSOLV® SMCC, начинается с целлюлозной пульпы высокой степени очистки. Материал проходит через измельчитель (шредер), где целлюлоза измельчается до более мелких обрабатываемых частиц, после чего следует реакция кислотного гидролиза для разложения измельченной целлюлозной пульпы на составные части. Эти начальные этапы являются общими и при производстве МКЦ, но материал проходит через несколько дополнительных этапов для получения СМКЦ. Затем он промывается и фильтруется, чтобы изолировать и нейтрализовать кристаллическую целлюлозу. На следующей стадии в водную суспензию МКЦ добавляется коллоидный кремния диоксид, который после диспергирования связывается с МКЦ, что невозможно при обычном перемешивании сухих веществ. Финальный этап – распылительная сушка, в результате которой получают PROSOLV® SMCC. Этот тип СМКЦ почти не пылит, а его сыпучесть значительно лучше, чем у сортов МКЦ, не предназначенных для процесса прямого прессования (рис. 3). PROSOLV® SMCC прессуется на 30 – 50% лучше, чем традиционная МКЦ. Следовательно, такая же твердость, как и у таблеток с МКЦ, может быть достигнута при меньшем усилии сжатия. В результате получаются более пористые таблетки, что способствует более быстрому и полному растворению таблетки.
PROSOLV® имеет приблизительно в 5 раз большую площадь поверхности МКЦ, что с точки зрения качества смеси способствует лучшему смешиванию, гомогенности, распределению и общей однородности состава таблетки. На рис. 4 представлены результаты сравнения характеристик таблеток, изготовленных с PROSOLV® SMCC 90 (слева) и физической смесью MКЦ+КДК (коллоидным кремния диоксидом – справа). Синий пигмент добавляли в процесс смешивания в качестве демонстрации однородности таблетки. В этом примере PROSOLV® SMCC 90 способствует интерактивному смешиванию и образует более однородную смесь.
