Quality control of pharmaceutical water and risk management of water purification during production of monoclonal antibodies

Кон’югат антитіло – лікарський засіб (antibody – drug conjugate, ADC) –це хімічна ланка, яка з’єднує біологічно активний низькомолекулярний лікарський засіб із моноклональним антитілом. Моноклональне антитіло діє як носій для націлювання та транспортування низькомолекулярного лікарського засобу в клітину-мішень. ADC має більш складну структуру та специфічніші якісні характеристики, ніж моноклональні антитіла.

У цій статті ми розглянемо, як спроєктувати та виготовити фармацевтичні системи водопостачання для проєкту з виробництва ADC-препаратів.

1.Вимоги Фармакопей різних країн до показників води, що використовують для виготовлення лікарських засобів

Важливо враховувати вимоги Фармакопей різних країн, які висуваються до якості очищеної води, оскільки вони відрізняються.

2. Проєктування системи розподілу

Потрібно забезпечити необхідну кількість та якість води в точках споживання.

Системи зберігання і розподілу очищеної води та води для ін’єкцій є дуже важливою частиною всієї системи, оскільки вони безпосередньо впливають на якість фармацевтичного виробництва. Чи то очищену воду, чи воду для ін’єкцій необхідно спочатку транспортувати в резервуар для зберігання, а потім розподіляти по різних точках водоспоживання. Резервуар для зберігання води також є важливим буфером у процесі фармацевтичного виробництва.

Проєктування системи зберігання і розподілу води повинно ґрунтуватися на даних про точки використання, статистичні відомості про пікове споживання та розрахунок загального споживання протягом дня. На основі цього слід спроєктувати виробничу потужність обладнання та визначити буферну ємність резервуара для зберігання.

Відповідно до вимог цього проєкту методом стерилізації системи підготовки, зберігання та розподілу очищеної води було вибрано «загальносистемну пастеризацію», а процесом приготування – «двоступінчастий зворотний осмос + електродеіонізацію (RO + EDI)». З метою приготування води для ін’єкцій передбачено застосування багатоступінчастого дистилятора з 6 колонами, який допоможе економити електроенергію та повною мірою використовувати міську воду. Чиста пара розроблена як режим термічного циклу, що дозволяє виробляти пару і задовольняти потреби в її швидкій подачі.

3. Правильно проєктувати потужності обладнання і систем зберігання та розподілу

Ми проєктуємо виробничу потужність обладнання для підготовки води, а також масштаб системи зберігання і розподілу, ґрунтуючись на компонуванні фармацевтичного технологічного обладнання та на підставі запланованого виробничого плану, наданого за-мовником.

На діаграмі відображено витрати і час відбору в кожній точці використання.

4. При розробці систем зберігання та розподілу важливо врахувати такі ризики:

1. Уникати росту мікроорганізмів

• Мікроорганізми легко прикріплюються до поверхні труб, фітингів і клапанів. Тому системи зберігання та розподілу ми обладнуємо електролітично відполірованими трубами, фітингами і клапанами зі ступенем полірування Ra <0,4.
• Розрахувати оптимальний розмір труби, витрату та напір насоса і підтримувати позитивний тиск у системі, що допоможе знизити ризик зворотного всмоктування та уникнути росту мікроорганізмів.
• Використовувати двоходовий клапан або клапан Т-подібного типу, який відповідає вимогам 3D у точці використання чистого середовища, щоб уникнути тупикових зон.
• Суворо контролювати витрату води у трубопроводі, щоб підтримувати її у турбулентному стані та уникнути ризику росту мікробів.

2. Забезпечити потребу у воді

• Зібрати статистичні дані про споживання води, засновані на інформації про розбір води в точках використання, пікові витрати і загальну кількість протягом дня, щоб розрахувати оптимальну продуктивність обладнання та визначити розмір резервуара для зберігання з урахуванням кількості спорожнення накопичувального резервуара і кратності заміни нової води.
• Ризик зберігання полягає в тому, що це призведе до утворення зони з низькою швидкістю потоку води, спричинивши ріст бактерій. Тому дуже важливо вибрати найбільш раціональну систему зберігання. Необхідно забезпечити не лише потребу в кількості води у точці її подачі, а й швидкість обороту води у резервуарі для зберігання (зазвичай 1 – 5 разів на 1 год), аби уникнути росту мікроорганізмів.

3. Система відбору проб має бути розроблена таким чином, щоб спростити її експлуатацію

• При розташуванні сполучних резервуарів для зберігання та обладнання особливо важливими є зручні місця відбору проб, тому що в процесі використання фармацевтичної води контроль проб є вкрай необхідним.
• Вибір зручного місця для відбору проб може полегшити відбір проб та експлуатацію устаткування, а також уникнути ризику неправильної роботи оператора і виникнення у нього травм.
• Для відбору проб чистої пари та стисненого повітря місце відбору краще перемістити вниз, а потім підключити до обладнання або резервуара для зберігання. Щодо очищеної води та води для ін’єкцій може бути спроєктовано платформу для відбору проб.

4. Заходи захисту від забруднення частинками іржі у високотемпературних системах

• Передусім потрібно вибрати високоякісні матеріали, що відповідають стандартам ASME-BPE SF4.
• Матеріал має бути електролітично відполірованим, що сприятиме сповільненню швидкості корозії поверхні.
• Необхідно вибирати ковані клапани, що вироблені з того самого матеріалу і мають однакову товщину стінок. З точки зору міцності та кристалічної структури ковані клапани під час експлуатації показали себе краще, ніж ливарні.
• Травлення та пасивацію необхідно виконувати дуже ретельно, щоб сформувати на поверхні достатній захисний шар хрому оксиду, який значною мірою запобігатиме появі червоної іржі. У багатьох випадках червона іржа виникає через некваліфіковане травлення та пасивацію.
• Робочу температуру системи слід безперервно контролювати. Висока температура призводить до заміщення хрому оксиду на заліза оксид, і що вище температура, то швидше відбувається таке перетворення. Тому з огляду на необхідність дотримуватись нормативних вимог, а також із метою максимального зниження робочої температури у системі для подачі води рекомендовано підтримувати температуру в діапазоні від 75 до 80 °C.

5. Проєктування системи з кількома точками охолодження для подачі води

1. Для проєктування точок охолодження води для ін’єкцій з великими витратами використовують режим підконтурного охолодження або окремий режим одноточкового охолодження. Підконтурний режим справляє відносно великий вплив на зниження тиску в системі, але є зручним у використанні. Одноточкове охолодження має набагато менший вплив на зниження тиску в системі, але необхідно враховувати деякі проблеми зі стерилізацією трубопроводів. До того ж її застосування є більш клопітким.
2. Для систем із малою витратою доцільно вибирати теплообмінник типу «труба в трубі», який є простим в експлуатації (див. схему на рисунку праворуч).

6. Система приготування очищеної води

У процесі підготовки очищеної води у цьому проєкті використовують двоступінчастий зворотний осмос + електродеіонізацію (RO+EDI).

Характеристики процесу:

1. Використовують двоканальний водозабірник. Коли в резервуарі для зберігання досягається високий рівень і подача води припиняється, система автоматично перемикається в режим циркуляції, а водозабірний трубопровід перебуває в стані промивання, що ефективно пригнічує ріст мікробів.
2. Перед кожним вимкненням обладнання автоматично запускається процес промивання мембрани зворотного осмосу прісною водою (пермеатом), що дозволяє знизити рівень її забруднення з боку концентрованої води та подовжити термін служби.
3. Продуктивність цієї системи очищення води становить 15 т за 1 год. З метою економії електроенергії концентрована вода (концентрат) переробляється та фільтрується для повторного використання. При цьому ступінь добування може досягати 80% і більше.
4. Система управління спроєктована таким чином, щоб працювати у переривчасто-му режимі, тому що у святкові та вихідні дні її не використовують. Це дозволяє не тільки економити електроенергію, а й контролювати ріст мікробів.

7. Система приготування води для ін’єкцій

Багатоступінчасту дистиляцію визнано найбільш використовуваним способом підготовки води для ін’єкцій. Завдяки простій конструкції, зручності в експлуатації, стабільній роботі та постійній температурі води, що виходить, понад 90% клієнтів вибирають багатоступінчастий дистиляційний апарат для отримання води для ін’єкцій.

Найбільш використовуваними методами підготовки води для ін’єкцій є багатоступінчаста дистиляція і термокомпресійна дистиляція.

В системі приготування води для ін’єкцій у цьому проєкті передбачено застосування багатоступінчастого дистилятора. Він має такі переваги:

1. Ступінь вилучення досягає 89% і більше.
2. Використовує енергозбережну конструкцію шестиразового випарника для зменшення витрат охолоджувальної води.
3. З метою запобігання витоку промислової пари у сиру воду або потрапляння у випарник другого ступеня, що спричиняє перехресне забруднення, випарник першого ступеня, всі підігрівачі та конденсатори мають двотрубну пластинчасту конструкцію.

8. Система приготування чистої пари

У цьому проєкті чисту пару застосовують переважно з метою стерилізації автоклавів, збірних ємностей та реакторів для приготування лікарських розчинів, а також трубопроводів чистих середовищ. Генератор чистої пари здійснює циркуляцію перегрітої води, завдяки чому пара швидко подається в точки використання для стерилізації фармацевтичного процесу.

Генератор чистої пари має пробовідбірник для визначення якості чистої пари в режимі поточного часу. Основними показниками є температура та електропровідність. Необхідно переконатися, що чистий конденсат пари відповідає вимогам Фармакопеї, які висуваються до води для ін’єкцій:

1. Мікробіологічна чистота <10 КУО/100 мл.
2. Електропровідність ≤0,8 мкм/см (25 °C).
3. Рівень загального органічного вуглецю (TOC) ≤150 мг/л.
4. Вміст бактеріальних ендотоксинів <0,25 EU/мл.

Крім того, слід ураховувати деякі тестові показники, що впливають на результат стерилізації:

1. Неконденсуючі гази. Це здебільшого кисень, азот та вуглекислий газ у воді, які не можуть бути сконденсовані. Вони ізолюють прямий контакт між чистою парою і об’єктом, який стерилізується, впливаючи на ефективність стерилізації під час процесу SIP, тому газ, що не конденсується в чистій парі, має бути видалений.
2. Перегрів. Пара, що має занадто високу температуру, також впливає на ефективність стерилізації, пошкоджує упаковку та обладнання, до того ж призводить до перевитрат електроенергії.
3. Сухість. Під час переходу пари з газової фази в рідку (в процесі конденсації виділяється приховане тепло) енергія виділяється у великих кількостях, що є запорукою ефективності і економічності парової стерилізації. Виробництво ADC-препаратів висуває суворі вимоги до процесу стерилізації. Як тільки пара перегрівається, сухість впливає на фазовий перехід, тим самим справляючи вплив на ефективність процесу стерилізації.

9. Документація та валідація

Професійна команда служби валідації пропонує високоякісні послуги, що відповідають нормативним актам, та надає такі документи і послуги:

1. Документальне підтвердження кваліфікації QPP.
2. Документальне підтвердження кваліфікації FAT та SAT.
3. Документальне підтвердження кваліфікації RA.
4. Документальне підтвердження кваліфікації FDS.
5. Документальне підтвердження кваліфікації HDS.
6. Документальне підтвердження кваліфікації SDS.
7. Документальне підтвердження кваліфікації DQ.
8. Документальне підтвердження кваліфікації IQ.
9. Документальне підтвердження кваліфікації OQ.
10. Документальне підтвердження кваліфікації RTM.

Tofflon Science and Technology Group Co., Ltd.
201108, Китай, м. Шанхай,
No.1509, вул. Духуей, р-н Міньхан
Тел.: 021 64906201
sofia.zhou@tofflon.com
http://www.tofflon.com/