Компанія «ІНЖЕНІУМ ГРУП» спеціалізується на розробці усіх видів проєктної документації для фармацевтичних, біотехнологічних, ветеринарних та медичних виробництв. Серед проєктів, які ми найчастіше розробляємо, – дільниці з виготовлення твердих лікарських форм (ТЛФ), зокрема таблеток, капсул, гранул, драже та ін. У нашому доробку є проєкти як багатоцільових, так і виділених виробництв, які успішно пройшли експертизу на відповідність вимогам GMP, уже побудовані та випускають продукцію.
Залежно від фізико-хімічних властивостей компонентів лікарського засобу змінюються підходи до технологічного процесу, організації виробництва, вибору обладнання, методів очищення тощо. Проблемою виробництва ТЛФ є пилоутворення на етапах зважування, подрібнення, просіювання, змішування, таблетування/капсулювання тощо. Окрім того, пилоутворення можливе під час проведення допоміжних операцій (завантаження/вивантаження компонентів), навіть у процесі очищення обладнання та приміщень. Пил, що утворюється при цьому, легко переноситься повітрям, персоналом і осідає на поверхнях, що становить небезпеку для якості продукції та здоров’я працівників.
У даному матеріалі ми розберемось, як ще на етапі проєктування враховувати небезпеку пилоутворення, і запропонуємо рішення з усунення шкідливого впливу пилу.
До чого може призвести неконтрольоване пиловиділення під час виробництва ТЛФ?
По-перше, деякі субстанції є токсичними, а отже, їхній пил негативно впливає на здоров’я персоналу (алергічні реакції, шкірні та респіраторні захворювання тощо).
По-друге, пилоутворення безпосередньо спричиняє підвищення ризику перехресної контамінації, що впливає на якість лікарського засобу і становить небезпеку для пацієнтів.
По-третє, неконтрольоване накопичення пилу та аерозолів може утворювати вибухонебезпечну суміш.
Окрім того, неконтрольований викид в атмосферне повітря пилової суміші може призвести до забруднення довкілля.
Настанова МОЗ України СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» встановлює принципи і правила Належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів, у тому числі містить вимоги щодо запобігання перехресній контамінації та неконтрольованого поширення пилу під час виробництва лікарських препаратів. Такі вимоги є обов’язковими до виконання, у тому числі під час реконструкції/модернізації та будівництва нових фармацевтичних підприємств/дільниць, тому їх суворо дотримуються наші спеціалісти на всіх етапах проєктування.
Основні технічні та організаційні заходи щодо контролю ризиків перехресної контамінації та поширення фармацевтичного пилу
Спершу спеціалісти нашої компанії проводять аналіз діючих і допоміжних речовин щодо їхнього токсичного впливу на організм людини та оцінюють показники пожежо- і вибухонебезпеки речовин і сумішей на їхній основі.
Наступним кроком є розробка програми виробництва. Вона дозволяє проаналізувати, яким буде характер подальшого виробництва – моно-, виділеним або багатоцільовим.
Після детальної оцінки властивостей компонентів та висновків із програми наша команда обирає комплекс необхідних заходів, які стосуються:
Організації приміщень
- Організація виділеного виробництва для випуску певного продукту або виробництва методом окремих партій, що дозволяє унеможливити ризики перехресної контамінації. За необхідності одночасного виробництва препаратів, до складу яких входять різні АФІ, для приміщень, де виконуються технологічні операції з можливим виділенням пилу, ухвалюються відповідні технічні рішення.
Обладнання
- При проєктуванні виробництва ТЛФ перевагу віддають вибору обладнання, яке забезпечує проведення процесу закритого типу. Для цього використовують комплексні системи обробки та передачі напівпродукту з однієї стадії технологічного процесу на іншу.
- У разі використання високотоксичних АФІ ми застосовуємо ізолятори, пневматичні/ вакуумні системи транспортування та системи типу «безкінечний рукав» (continuous liner system або Safeport Transfer Bag).
- Виробниче обладнання, використання якого пов’язане з ризиком викидів пилу, оснащені відповідними пристроями для локалізації та/або видалення цих викидів, що розташовуються поруч із джерелами небезпеки. Це досягається організацією зон з односпрямованим потоком підготовленого повітря та/або місцевих відсмоктувачів. У процесі проєктування наші спеціалісти визначають місця пиловиділення та проводять переговори із постачальниками обладнання щодо організації місцевих фіксованих витяжок, вбудованих у його конструктив.
- При проєктуванні виробництв, на яких планують використовувати речовини з вибухо- і пожежонебезпечними властивостями, обов’язковим є розрахунок категорій приміщень і зон за вибухопожежною небезпекою. Згідно з результатами отриманих розрахунків спеціалісти обирають обладнання у відповідному вибухозахищеному виконанні.
- Також поширеним рішенням є використання систем очищення на місці (CIP) або автоматичних мийних станцій із розділенням зони завантаження забруднених контейнерів/інструментів тощо та вивантаження очищених.
Системи HVAC
- Ризики небажаних перетоків фармацевтичного пилу з повітрям вирішуються завдяки каскадам перепадів тиску, що запобігає поширенню пилу в межах дільниці. Одним із варіантів виконання є організація тамбур-шлюзів на вході до приміщення, де відбуваються процеси з максимальним пиловиділенням. Такі тамбур-шлюзи забезпечують додаткове перевдягання персоналу (за необхідності), внаслідок чого знижується ризик перенесення часток пилу персоналом. Окрім того, вони виконують функцію захисту «чистого приміщення» і запобігають перехресному забрудненню між двома сусідніми зонами технологічних операцій при виборі певного принципу організації перепадів тиску – bubble/sink/cascade.
- Під час розробки концепції системи HVAC ми враховуємо рекомендації, викладені у керівництві ISPE Heating, Ventilation and Air Conditioning (HVAC). У разі проведення відкритих або частково закритих технологічних процесів рециркуляція для приміщень із високим ризиком пилоутворення не передбачена. Що вищий рівень захисту технологічного обладнання обрано, то більша можливість знизити енергоспоживання у системі шляхом повторного використання повітря в системі HVAC. Тобто спеціалісти розраховують енергетичний баланс, щоб система працювала в максимально ефективному режимі та забезпечувала необхідну концентрацію часток в «чистому приміщенні».
- Безпосередньо на виході з приміщень із високим виділенням пилу встановлюють фільтри певного ступеня очищення з можливістю їхньої швидкої та легкої заміни. Це дозволяє унеможливити відкладення пилу на внутрішніх стінках повітропроводів.
- В окремих випадках при роботі з токсичними субстанціями в проєкті може бути передбачено використання системи Bag-in-Bag-out. Це безпечний і надійний метод видалення забруднених фільтрів, які використовують для очищення повітря у небезпечних середовищах. Завдяки цій системі персонал захищений від прямого контакту з небезпечними забрудненнями під час заміни фільтра.
- Доцільно проводити моніторинг повітря, аби переконатися, що заходи з контролю поширення пилу є ефективними та безпечними.
Персонал
Окремо виділяють правила поводження персоналу, який може бути найбільшим джерелом контамінації. Оскільки людський фактор є вагомим під час оцінювання ризиків, необхідно проводити постійне навчання персоналу правил поведінки у виробничих зонах, давати інструкції щодо перевдягання, захисту вантажів, які переміщуються, та належного очищення. Дуже важливими є постійний контроль на знання таких інструкцій і правильність поводження на виробництві.
Отже, при виробництві ТЛФ важливо не тільки створити відповідні санітарні умови, що забезпечать мікробіологічну чистоту продукції, але й використати ефективні технічні рішення та вжити заходів для контрольованого виділення пилу з метою захисту продукції від перехресної контамінації.
