Абстракт
Главная цель данной работы – изучить эффект размера сфер микрокристаллической целлюлозы (Cellets®) на свойства порошков для оценки возможного влияния размера Cellets® на поведение порошков в зоне нисходящего слоя и зоне горизонтального транспорта при использовании коатера псевдоожиженного слоя типа Wurster.
Распределение размера частиц Cellets® определяли с помощью оптической цифровой микроскопии. Стандартные фармакопейные методы, такие как насыпная/утрушенная плотность и скорость просыпания порошка через гравитационную воронку, а также изучение динамического угла откоса и индекса динамической когезивности с помощью вращающегося барабана (GranuDrum®), установившейся насыпной плотности, основной энергии сыпучести, удельной энергии, энергии для погружения лопасти реометра в
аэрированный образец, проницаемости и спрессовываемости с использованием порошкового реометра (FT4 Powder Rheometer®) применяли для определения свойств порошков Cellets® марок 90, 100, 200 и 350 (размер частиц D50 в диапазоне от 94 дo 424 мкм) или смеси этих порошков с 0,5% (м/м) лубриканта
магния стеарата.
Методы порошковой реологии были предложены для определения поведения Cellets® в зоне нисходящего слоя и зоне горизонтального транспорта.
С помощью различных методов порошковой реологии было установлено, что уровень сложности обработки в коатере псевдоожиженного слоя типа Wurster повышался по мере уменьшения размера Cellets® от 424 до 94 мкм.
Ключевые слова: порошковая реология; Cellets®; пеллеты; Avicel® PH-102; сыпучесть; нисходящий слой; нанесение оболочек; коатер псевдоожиженного слоя; Wurster.
1. Введение
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) является одним из наиболее широко используемых вспомогательных веществ в рецептурах твердых лекарственных форм. Сферические частицы МКЦ, такие как Cellets®, приобретают все большую популярность в качестве ядер для нанесения оболочек в псевдоожиженном слое [1, 2]. Размер покрытых пеллет может влиять на скорость осаждения суспендированных пеллет [3], однородность [4] и ощущения в ротовой полости [5]. В зависимости от специфики конечного продукта Cellets® с различным размером частиц можно использовать в качестве ядер в многослойных пеллетах [1].
Нанесение оболочек в коатерах псевдоожиженного слоя типа Wurster (с Wurster-цилиндром) – одна из наиболее часто используемых операций для нанесения оболочек на пеллеты, представляющая собой циклический процесс. Однако в коатерах псевдоожиженного слоя типа Wurster псевдоожиженный слой, в традиционном понимании этого термина, не используют [6]. Процессинговые колонны с Wurster-цилиндром (двухкамерный дизайн) предназначены для уменьшения вариабельности массы наносимых оболочек на ядра в сравнении с однокамерным дизайном коатеров псевдоожиженного слоя [7].
В коатерах псевдоожиженного слоя с Wurster-цилиндром выделяют такие зоны: зона нанесения оболочки, расширительная камера, зона нисходящего слоя и зона горизонтального транспорта (рис. 1). Быстрым потоком входящего воздуха ядра увлекаются в зону нанесения оболочки, где дополнительно подвергаются воздействию сонаправленного потока воздуха и капель распылительной форсунки. После прохождения Wurster-цилиндра ядра оседают в расширительной камере на поверхность частиц нисходящего слоя по мере постепенного движения слоя вниз. Между нижней частью нисходящего слоя и зоной нанесения оболочки находится зона горизонтального транспорта. Регулируемая позиция Wurster-цилиндра (расстояние между воздухораспределительным диском и нижним краем Wurster-цилиндра) позволяет регулировать скорость прохождения порошка через единицу площади. Движение частиц в зоне горизонтального транспорта можно рассматривать как пневматическое перемещение. Только в определенных местах зоны горизонтального транспорта, в непосредственной близости к зоне нанесения оболочки, наблюдается псевдоожиженное состояние порошкового материала, которое уменьшает трение между частицами и способствует перемещению в зону нанесения оболочки [6, 8].
Такие факторы, как размер частиц, плотность, поверхностная площадь, шероховатость и взаимодействия между частицами, являются наиболее важными свойствами порошковых материалов, которые оказывают влияние на протекание процессов в разных зонах коатера. В идеале, установочные режимы должны обеспечивать достаточное течение порошка в зоне нисходящего слоя и зоне горизонтального транспорта, чтобы в зоне нанесения оболочки все распыленные форсункой капли попали на поверхность ядер. Помимо этого расход входящего воздуха и воздуха, подающегося на форсунку, должны обеспечивать целесообразную скорость прохождения ядер через Wurster-цилиндр [9].
Недавно был разработан новый технологический подход, который позволяет преодолеть ограничения, связанные с малым размером ядер при нанесении на микрочастицы оболочек посредством распыления водных дисперсий полимеров в коатерах псевдоожиженного слоя типа Wurster. Периодическое внесение небольшого количества порошкового глиданта в зону нисходящего слоя в процессе нанесения оболочек нивелировало проблему и существенно повышало выход качественного продукта благодаря улучшенной сыпучести [10].
Цель данной работы – изучить влияние размера Cellets® на свойства порошков и определить возможное влияние свойств порошков на сложность их обработки в коатере псевдоожиженного слоя типа Wurster. Особое внимание было уделено аспектам, влияющим на поведение порошков в зоне нисходящего слоя и зоне горизонтального транспорта. В качестве дополнительной задачи оценивали влияние 0,5% (м/м) магния
стеарата (MgSt) на свойства порошков и сравнивали Cellets® с Avicel® PH-102.
2. Материалы и методы
2.1. Материалы
Сферические частицы МКЦ (Cellets® марок 90, 100, 200 и 350 производства IPC, Process-Center GmbH & Co KG, Германия) были любезно предоставлены компанией HARKE Pharma GmbH (Германия). МКЦ (марки Avicel® PH-102 производства FMC BioPolymer, США) любезно предоставила компания IMCD UK Ltd. (Великобритания), а MgSt – компания-производитель Sudeep Pharma Pvt. Ltd. (Индия).
2.2. Методы
• Содержание влаги
Содержание влаги определяли как потерю массы при высушивании 1 г образца после достижения
постоянной массы при температуре 105°C (анализатор влажности марки MB45, Ohaus Corp., Швейцария).
• Распределение частиц по размерам
Для анализа Avicel® PH-102 и MgSt использовали лазерную дифракцию (дозирование порошкового материала осуществляли с помощью модуля ASPIROS, диспергирование – модуля RODOS при 2 бар, детектирование – модуля HELOS / KF LD производства Sympatec GmbH, Германия). Применяли линзу R5 с диапазоном детектирования от 4,5 до 875 мкм.
Для анализа Cellets® средний диаметр каждой частицы рассчитывали с использованием наибольшего и наименьшего 2D-размера данной частицы. Для этого более 1000 частиц каждой марки измеряли с помощью оптического цифрового микроскопа серии VHX-600 (Keyence Corp., Япония). Диаметры D10, D50 и D90 извлекали из накопительной кривой объемной фракции, сгенерированной на основании результатов измерений.
